Тетрациклины — это большая группа антибиотиков широкого спектр действия с общей структурой и активностью. До недавнего времени они считались наиболее важными для клиники. Все препараты данной группы сходны между собой по химической структуре, в основе которой лежит конденсированная четырехциклическая система, названная тетрациклином.
Первым тетрациклином, нашедшим широкое применение в клинике, был хлортетрациклин, выделенный из культуры микроорганизмов в 1948 году. Через два года в клинику был внедрен окситетрациклин и в 1952 году — тетрациклин. Последний был получен путем каталитического восстановления хлортетрацик- лина, а позже — путем биосинтеза. В дальнейших исследованиях по получению новых антибиотиков этого ряда шли по пути химической модификации тетрацик- линов с сугубо практической и весьма конкретной целью: получить производные тетрациклинов, которые хорошо всасываются при пероральном применении и не вызывают раздражения на месте введения, с длительным периодом полувыведения и поддержания терапевтического уровня антибиотика в крови, с минимальными побочными эффектами. Группы тетрациклинов делят на:
природные: окситетрациклин, тетрациклин, полусинтетические: хлортетрациклин, демекло- циклин, метациклин, доксициклин, миноцик- лин.
В зависимости от фармакокинетических свойств тетрациклины делят на короткоживущие (хлортетрациклин, тетрациклин, окситетрациклин) — период полу- выведения до 6 часов, средней длительности действия (lt;демеклоциклин, метациклин), длительнодействующие
Одоксициклин, миноциклин) — тетрациклины, период по- лувыведения которых составляет 12-16 часов.
Спектр антимикробного действия тетрациклинов включает грамположительные и грамотрицательные бактерии, риккетсии, лептоспиры, хламидии, спирохеты, возбудители сибирской язвы, столбняка, газовой гангрены, чумы, холеры, некоторые простейшие
амебы и крупные вирусы. Малоактивны тетрациклины в отношении большинства грибов и неактивны против протея, синегнойной палочки. Тем не менее, существуют большие различия в чувствительности отдельных штаммов и видов микроорганизмов. Тетрациклины оказывают губительное действие на микроорганизмы, которые приобрели резистентность к пе- нициллинам, стрептомицину, эритромицину и другим антибиотикам.
Механизм антимикробного действия тетрациклинов на микробную клетку сложен. Отмечено воздействие этой группы антибиотиков на многие звенья метаболизма микроорганизмов, но ведущее значение имеет нарушение синтеза белка. Тетрациклины внедряются в микроорганизмы путем пассивной диффузии или частично через гидрофильные каналы активным транспортом. В результате этого создается более высокая концентрация антибиотика внутри клетки, чем снаружи. Необходимо отметить и тот факт, что концентрация тетрациклинов в тканях и жидкостях почти соответствует эквивалентной антимикробной активности. Попав в клетку, тетрациклины связываются с 30S субъединицей в такой позиции, при которой блокируется процесс связывания т-РНК с рибосомальной РНК. Это эффективно предотвращает введение новых аминокислот в растущие пептидные цепи, что и приводит к блокаде синтеза белка. Высокие концентрации тетрациклинов приводят к нарушению синтеза белка и в клетках млекопитающих. Различия в клинической
эффективности тетрациклинов в основном связаны с их способностью связываться, распределяться и экс- кретироваться. Из всех описанных тетрациклинов ми- ноциклин, обладает наибольшей липофильностью.
Фармакокинетика
Все тетрациклины всасываются из желудочно-кишечного тракта в достаточных количествах, но не полностью. Всасывание лучше всего идет из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, особенно до приема пищи. Так, тетрациклин всасывается на 60-80%, доксициклин и миноциклин на 90—100%.
Тетрациклины можно вводить внутривенно, внутримышечно, применять местно. В крови от 40 до 80% введенных тетрациклинов связывается с белками крови и равномерно распределяется в тканях и жидкостях организма, за исключением цереброспинальной жидкости. Тетрациклины хорошо проникают через плацентарный барьер, достигая плода. В относительно больших концентрациях они экскретируются с молоком кормящих матерей.
Тетрациклины легко образуют хелатные соединения с 2-х и 3-х валентными ионами металлов, такими как кальций, магний, железо, алюминий. Образующиеся при этом нерастворимые комплексы нарушают процессы всасывания антибиотика из желудочно-кишечного тракта. Тетрациклины не рекомендуется назначать одновременно с молоком, препаратами железа, антаци- дами. В результате хелации с ионами кальция тетрациклины в форме кальций-фосфатных комплексов откладываются в растущих костях и зубах. Это приводит к нарушению формирования костной ткани и прочности зубной эмали.
Все тетрациклины концентрируются в печени и с желчью попадают в кишечник, откуда вновь частично всасываются. В желчи концентрация антибиотика в 5- 10 раз выше, чем в плазме крови. Это явление и обус-
ловливает способность тетрациклинов длительно находиться в крови даже после отмены препаратов. Выводятся тетрациклины почками в неизменном виде клубочковой фильтрацией и частично с содержимым кишечника.
Клиническое применение
Тетрациклины были первыми высокоэффективными антибиотиками широкого спектра, и на сегодняшний день они остаются самыми востребованными антибиотиками в медицинской практике, хотя их часто используют не по назначению. Среди всех тетрациклинов лучшим считается доксициклин.
Тетрациклины являются средствами выбора при: ми- коплазменной пневмонии, хламидиозах, риккетсиозах и некоторых спирохетозах. Эффективны они при бактериальных инфекциях дыхательного тракта (синуситах, бронхитах) и при бактериальных грамположитель- ных и грамотрицательных инфекциях. При холере тетрациклины быстро останавливают распространение вибрионов, но во время эпидемии они быстро становятся резистентными. Показано назначение тетрациклинов при желудочно-кишечных и урогенитальных инфекциях. Иногда они используются при лечении прото- зойных инфекций - амебиаза и малярии. При бруцеллезе и туляремии тетрациклины назначают вместе с аминогликозидами. Доксициклин эффективен для профилактики лептоспироза.
Часто тетрациклины используются при различных локальных инфекциях в дерматологии, офтальмологии, отоларингологии и гинекологии.
Тетрациклин применяют внутрь и наружно. Назначают больным внутрь для лечения бактериальных и протозойных инфекций, так как из всех используемых тетрациклинов он быстрее всех всасывается в кишеч-
нике. Можно использовать препарат для предупреждения послеоперационных осложнений у хирургических больных. Местно тетрациклин применяется при инфекционных заболеваниях глаз, ожогах, флегмонах, маститах. Тетрациклин назначается в дозе 0,25-0,6 г каждые 6—12 часов в день взрослым в течение 3—5 дней. При тяжелых инфекциях системные дозы тетрациклина выше в 2—3 раза.
Хлортетрациклин отличается от тетрациклина лучшей растворимостью в водных растворах. Обычно его используют для внутримышечных инъекций, для введения в брюшную полость. В дерматологической, офтальмологической практике хлортетрациклин применяется в виде мази. Показания для назначения аналогичны тетрациклину. В настоящее время хлортетрациклин в клинической практике используется редко.
Метациклин — полусинтетический тетрациклин. Как и другие тетрациклины, активен в отношении большинства грамположительных и грамотрицатель- ных микроорганизмов, спирохет, лептоспир, риккетсий, некоторых простейших и крупных вирусов. Основными показаниями к его назначению являются: заболевания легких, бруцеллез, инфекции мочевыводящих путей, лихорадка КУ, сифилис, трахома, хла- мидиоз, гонорея, инфекции желчевыводящих путей, энтероколит. Минимально эффективная доза для ме- тациклина — 600 мг в сутки.
Миноциклин назначается внутрь и внутривенно. Внутрь препарат принимается независимо от приема пищи. Используется для лечения бактериальных про- тозойных инфекций, гонореи. Минимально эффективная доза для миноциклина — 200 мг в сутки.
Окситетрациклин по противомикробной активности аналогичен хлортетрациклину. Однако он слабее действует на многие грамположительные бактерии.
Наиболее целесообразно применять окситетрациклин для лечения протозойных инфекций и риккетсиозах. Препарат показан при пятнистой лихорадке Скалистых гор, мышином тифе, орнитозе, трахоме, сибирской язве, туляремии, актиномикозе. Внутрь препарат назначают за 1 час до еды. При внутримышечном введении отмечается сильная боль и раздражение в месте инъекции. Внутривенно окситетрациклин вводят ка- пельно.
Демеклоциклин в основном используется для лечения бактериальных или протозойных инфекций. Обычно препарат назначают за 1 час до еды или через 2 часа после приема пищи.
Доксициклин является полусинтетическим производным тетрациклина. Он быстро, хотя и не полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте, растворяясь в липидах. Период полужизни доксициклина 18—22 часа. Большая его часть выводится с фекалиями и около 40% — с мочой. Антибиотик хорошо проникает в ткани и жидкости организма. Концентрация доксициклина в мышечной, легочной, в ткани предстательной железы, в печени и почках превышает или соответствует концентрации препарата в крови. Комп- лексообразование доксициклина с кальцием выражено значительно меньше по сравнению с другими тет- рациклинами.
Применяют доксициклин, как и другие антибиотики тетрациклинового ряда, при риккетсиозах, спиро- хетозах, микоплазмозах, инфекциях вызванных грам- положительными кокками, коагулаз-отрицательными стафилококками и стрептококками. Препарат высокоактивен против грамотрицательных кокков (гонореи, менингита), палочек (Bordetella, Brucella, Campylobacter, Legionella) и против простейших.
Обычно доксициклин назначается при сыпном тифе, окопной лихорадке, лихорадке Скалистых гор, болезни
Лайма (вызванной боррелями), актиномикозе, сибирской язве, лептоспирозе, сифилисе, гонорее, амебной дизентерии. Доксициклин назначают один—два раза в день в дозе до 600 мг в сутки.
Внутривенно тетрациклины вводятся в дозах 0,1- 0,5 г каждые 6-12 часов. Наличие сильной болезненной и воспалительной реакции при внутримышечном введении антибиотиков резко ограничивает этот способ введения. Препараты тетрациклинов противопоказаны беременным женщинам и детям до 8-ми лет.
Побочное действие
Редко встречаются реакции гиперчувствительности, характеризующие появление на коже кореподобной сыпи, крапивницы, при применении тетрациклинов. Чаще наблюдается воспаление слизистой оболочки полости рта, языка и губ. Однако большинство побочных эффектов обусловлено прямым токсическим действием антибиотиков на организм. Расстройство функции желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, боли в эпигастральной области, диарея) обычно связаны с прямым раздражающим действием тетрациклинов. Через несколько дней после начала лечения тет- рациклинами изменяется нормальная микрофлора кишечника и проявляется активация устойчивых форм синегнойной палочки, протея, стафилококков, клост- ридий, кандид. Это может привести к функциональным кишечным расстройствам, вагинальному, оральному кандидозу, энтероколиту с шоком и смертью. Тошноту, рвоту, анорексию можно контролировать введением антибиотика с пищей или карбоксиметилцеллю- лозой, снижением дозы антибиотика или прекращением его назначения.
Тетрациклины в форме кальций-фосфатных комплексов откладываются в костной ткани, особенно в период 4. Зак 301
роста костей или в формирующихся костях и зубах у маленьких детей и, как следствие, может произойти деформация и задержка роста костной ткани. У детей, получавших тетрациклины, зубы приобретают коричневый цвет, при этом происходит нарушение формирования зубной эмали. Это может проявиться, когда антибиотик применяется длительное время у детей до 8-ми лет. Назначение тетрациклинов беременным женщинам приводит к отложению антибиотика в зубах зародыша и дисплазии эмали.
При длительном применении больших доз тетрациклинов или при их внутривенном введении нарушается функция печени, особенно во время беременности. Такие нарушения отмечаются у больных, имеющих в анамнезе изменения выделительной функции печени. Описаны случаи некроза печени при ежедневном внутривенном введении антибиотика в дозе 4 г.
Тетрациклины (за исключением доксициклина) не рекомендуется применять при почечной недостаточности. Почечный канальцевый ацидоз и другие нарушения функции почек, приводящие к задержке азота и гиперфофатемии, часто связывают с приемом больших доз тетрациклинов или с применением тетрациклинов с истекшим сроком годности. В литературе описан синдром Фанкони, который связывают с применением тетрациклинов с истекшим сроком годности, характеризующийся тошнотой, рвотой, протеинурией, ацидозом, глюкозурией.
Внутримышечные инъекции тетрациклинов болезненны, а при внутривенных инъекциях могут развиться венозные тромбозы. Тетрациклины при систематическом применении могут привести и индуцировать повышенную чувствительность кожи к солнечному и ультрафиолетовому облучению (фотодерматоз), особенно у пациентов со светлой кожей.
Для некоторых препаратов тетрациклинового ряда, особенно миноциклина, характерно отото'ксическое действие, которое характеризуется головокружением, тошнотой, вестибулярными расстройствами.
Использование тетрациклинов при нетяжелых инфекциях привело к появлению резистентности, даже среди высокочувствительных микроорганизмов, таких как пневмококки и стрептококки. Широко распространенное использование этих антибиотиков в клиниках при многих заболеваниях обусловило появление резистентных микроорганизмов и агентов, вызывающих суперинфекцию. Выделяют три типа суперинфекции: стафилококковые энтероколиты, кишечный кан- дидамикоз, псевдомембранозный колит. Очень опасно применение тетрациклинов с истекшим сроком годности. Неправильное применение тетрациклинов приводит к микотической инфекции у госпитализированных тяжелобольных пациентов.
Тетрациклины широко применяются в ветеринарии для профилактики и лечения многих болезней животных и птиц и для ускорения их роста. Такое применение приводит к появлению тетрациклин-резистентных инфекций среди фермеров, животноводов, ветеринарных врачей, то есть среди людей, постоянно контактирующих с животными. Использование мясных продуктов из животных, получавших тетрациклины, также приводит к появлению тетрациклин-резистентных форм микроорганизмов. Поэтому во многих странах запрещено использовать тетрациклины в питании животных. С другой стороны, тетрациклины не только контролируют существующие инфекции, но также используются при обострении хронических бронхитов и бронхоэктазий, поддерживая многих больных в хорошем состоянии.