В группу цефалоспоринов входит ряд природных и полусинтетических антибиотиков. По своей химической структуре они напоминают пенициллины, но ядром их молекулы является 6-лактамная дигидротиа- зиновая кольцевая система, названная 7-аминоцефа- лоспорановой кислотой. Начало изучения антимикробных и терапевтических свойств цефалоспоринов было положено еще в 1948 году, когда в сточных водах у берегов Сардинии обнаружили наличие антибактериальной активности у некоторых веществ, вырабатываемых грибками Cephalosporinum acremonium.
Большинство антибиотиков этой группы обладают широким спектром антимикробного действия и эффективны как против грамотрицательных, так и против грамположительных микроорганизмов, к ним чувствительны большинство штаммов кишечной палочки, протея (индолнегативные штаммы), шигеллы, сальмонеллы. Они резистентны к ферменту, разрушающему пенициллин - пенициллиназе - и поэтому активно подавляют стафилококки, образующие пенициллина- зу. Вместе с тем многие цефалоспорины разрушаются бета-лактамазой (цефалоспориназой), продуцируемой рядом микроорганизмов.
Механизм антимикробного действия цефалоспоринов идентичен пенициллинам: они подавляют процесс синтеза гликопептидов клеточной стенки микроорганизмов и их относят к препаратам бактерицидного действия. Присоединяясь на цитоплазматической мембране к белкам, цефалоспорины ингибируют синтез наружной и внутренней бактериальных мембран и од-
повременно процессы ацетилирования транспептидаз, в результате чего нарушается способность к поперечному «сшиванию» протеогликанов, которое необходимо для поддержания прочности и жесткости микробной клетки. Это приводит к блокаде роста и деления бактерий, а затем и к их лизису. Вероятно, поэтому быстро делящиеся бактерии являются наиболее чувствительными к цефалоспоринам.
Цефалоспорины разделяют на 4 группы (поколения или генерации), по спектру антимикробной активности.
К цефалоспоринам 1-го поколения относят: цефа- лотин, цефадроксил, цефазолин, цефапирин, цефрадин, цефалексин.
Цефалоспорины первого поколения, в зависимости от химической структуры, фармакологических свойств, наиболее активны против большинства грамположи- тельных кокков, таких как пневмококки, стрептококки, гемолитический стрептококк группы А, в том числе и штаммов золотистого стрептококка, продуцирующих бета-лактамазу. Однако они мало активны в отношении метициллинрезистентных стафилококков и стрептококков, грамотрицательных бактерий — кишечной палочки, клебсиелл и совсем неактивны против фекального энтерококка. Хотя цефалоспорины 1-го поколения имеют широкий спектр активности и сравнительно нетоксичны, они редко используются как средства выбора при каких-либо инфекциях.
Цефалоспорины, эффективные при приеме внутрь (цефалексин, цефрадин, цефадроксил), используются при лечении инфекций мочевыводящих путей, при нетяжелых стафилококковых и невыраженных полимик- робных инфекциях, небольших кожных абсцессах. Цефалоспорины, вводимые парентерально, такие как це- фалотин, цефапирин и особенно цефазолин, применяются для профилактики послеоперационных осложне-
ний. Цефалоспорины 1-го поколения, вводимые внутривенно, могут быть средством выбора при инфекциях, при которых они менее токсичны (К. pneumoniae) или у больных, у которых в анамнезе имели место реакции гиперчувствительности средней тяжести на пе- нициллины без анафилаксии. Цефалоспорины 1-го поколения не проникают через гематоэнцефалический барьер и поэтому их нельзя использовать для лечения менингита.
Цефалоспорины 2-го поколения делят на две подгруппы:

1. Подгруппа цефуроксима — цефуроксим, цефони- цид, цефаклор, лоракарбеф, акцетил, цефурозол, це- фамандол, цефпрозол. Они более эффективно, чем цефалоспорины 1-го поколения, действуют на грампо- ложительные кокки. Активны против E.coli, Kpneumonia, P.mirabillis и лактамаз-позитивных H.influenzae.
2. Подгруппа цефамицина — цефимицин, цефокси- тин, цефметазол, цефотетан. Они более активны в отношении бактероидов и менее активны против грам- положительных анаэробов.

Эти антибиотики имеют более широкий спектр антимикробного действия. Кроме того, их действие распространяется и на грамотрицательные микроорганизмы, включая гемофильную палочку, индолпро- дуцирующий протей, гонококк, менингококк, некоторые штаммы динарий и энтеробактерий. Необходимо отметить и то, что у цефалоспоринов 2-го поколения имеются индивидуальные отличия в антимикробной активности. В целом все препараты 2-го поколения менее активны против грамположительных микроорганизмов, чем препараты 1-го поколения, и неактивны против энтерококков и синегнойной палочки.
Клиническое использование цефалоспоринов 2-го поколения во многом связано с их индивидуальными особенностями. Цефаклор используется при инфекциях, вызванных бета-лактамазопродуцирующими бактериями и у больных с аллергией на ампициллин и амок- сициллин. Цефуроксим, являясь единственным антибиотиком этой группы, проникающим через гематоэнцефалический барьер, успешно применяется при менингитах. Цефокситин, цефотетан, цефметазол, благодаря активности против анаэробов, могут использоваться при таких смешанных анаэробных инфекциях, как перитониты (или дивертикулиты).
Цефалоспорины 2-го поколения вводятся парентерально, однако, при их введении имеются заметные различия в периодах полувыведения. Так цефуроксим, цефотетан вводятся каждые 8—12 часов, цефоницид или цефоранид каждые 12—24 часа, а цефпрозил 1 раз в сутки.
Цефалоспорины 3-го поколения делят на две подгруппы:

1. Обладающие повышенной активностью к аэробам и грамотрицательным бактериям и менее активные, чем цефалоспорины 1-го поколения, против грамположи- тельных кокков — цефотаксим, моксалактам, цефти- зоксим, цефтриаксон, цефиксим, пивоксил, цефтибу- тен, цефдинир, цефетамет, проксетил, цефподоксим.
2. Обладающие повышенной активностью к псевдомонадам и менее активные против грамположитель- ных кокков; активны против Р.aeruginosa — цефопера- зон, цефтазидим.

Антимикробная активность этой группы препаратов во многом связана с их воздействием на грамотри- цательные бактерии (за исключением цефоперазона) и способностью проникать в центральную нервную систему. В дополнение к воздействию на грамотрицатель-
ные бактерии цефалоспорины 3-го поколения имеют более широкий спектр действия. Они воздействуют на бета-лактамазпродуцирующие штаммы гемофилюса, Neisseria, Enterobacter, Citobacter и на пенициллин- продуцирующие штаммы гонококков и энтеробактерий, на некоторые грамположительнык штаммы золотистого стафилококка, чувствительные к метицилли- ну, на гемолитический стрептококк группы А и стрептококк группы В. Эта группа цефалоспоринов обладает высокой аффинностью к пенициллинсвязывающим белкам, благодаря чему оказывает бактерицидное действие даже в небольших концентрациях. В то же время они менее активны против грамположительных бактерий, чем цефалоспорины первой и второй генерации.
Цефтазидим и цефоперазон активны против синегнойной палочки, а другие препараты этой группы воздействуют только на некоторые ее штаммы. Цефти- зоксим и моксалактам высокоактивны против фра- гилис.
Дозировка препаратов этой группы, как и их фармакокинетические характеристики, широко варьируются.
Все препараты цефалоспоринов 3-й генерации, за исключением цефоперазона, успешно используются для лечения менингита. Правда, они неэффективны при инфекционном менингите, вызванном синегнойной палочкой. Широко используются при лечении сепсиса и ряда инфекций неизвестной этиологии. В данном случае цефалоспорины являются наименее токсичными антибиотиками. Но основными показаниями к назначению цефалоспоринов 3-го поколения являются тяжелые инфекции дыхательных путей, кожи, мягких тканей, костей, суставов, септицемии, бактериемии, абдоминальные инфекции и гонорея. Показано назначение этих препаратов для профилактики инфекций после операций на желудочно-кишечном тракте, урологических и акушерско-гинекологических.
Цефалоспорины 4-го поколения по спектру антибактериальной активности на аэробные грамотрица- тельные бациллы похожи на цефалоспорины 3-го поколения и более активны против синегнойной палочки. Они менее активны против аэробных грампозитив- ных кокков и более устойчивы к действию бета-лакта- маз. К ним относятся следующие препараты: цефепим, цефпиром.
Цефепим — высокоактивен в отношении грамполо- жительных, грамотрицательных микроорганизмов и синегнойной палочки. Его активность в отношении грамположительных микроорганизмов намного выше, чем цефалоспоринов 3-го поколения. Препарат весьма стабилен в отношении бета-лактамаз. Показано его назначение при инфекциях мочевыводящих путей, респираторных инфекциях, инфекциях мягких тканей. Среди побочных эффектов, вызываемых цефепимом, отмечаются аллергические реакции, диарея (включая и псевдомембранозный колит).
Цефпиром — высокоактивен в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Применяют его против чувствительных к антибиотику возбудителей, в том числе при инфекциях, вызвавших у пациента нейтропению и ослабление иммунитета. Все цефалоспорины 4-й генерации назначаются парентерально каждые 12 часов.
Побочные эффекты
Цефалоспорины могут вызывать различные аллергические реакции, включая анафилаксию, лихорадку, кожные реакции, нефриты, гранулоцитопению, гемолитическую анемию. Химическая структура цефалоспоринов отличается от пенициллинов, так что пациен-
ты, у которых есть аллергическая реакция на пени- циллины в анамнезе, могут не давать аллергические реакции на цефалоспорины. Тем не менее, больным, у которых в анамнезе есть анафилаксия на пеницилли- ны, никогда не должны вводиться цефалоспорины.
Токсическое действие цефалоспоринов может проявиться в виде болевой реакции, после внутримышечного введения, и тромбофлебитов — после внутривенных инъекций. Часто цефалоспорины оказывают токсическое действие на почки, включая нефриты. Цефалоспорины, содержащие метилтетразольную группу (цефамандол, цефметазол, цефотетан, цефоперазон), способны вызвать гипопротромбинемию и кровотечения. У цефоперазона описан побочный эффект, связанный с антабусоподобным эффектом, который сохраняется в течение двух суток после отмены препарата. Введение витамина К в дозе 10 мг дважды в неделю может предотвращать это. Большинство цефалоспоринов 2-го и особенно 3-го поколения неэффективны против грамположительных микробов, особенно стафилококков и энтерококков. Во время лечения этими препаратами резистентные микроорганизмы, такие как грибки, могут усиленно пролиферировать и вызвать развитие суперинфекции.