В последние годы при проведении антибиотикоте- рапии возникли две большие проблемы: возрастание частоты выделения антибиотикорезистентных штаммов и постоянное внедрение в медицинскую практику новых антибиотиков и их новых лекарственных форм, активных в отношении таких возбудителей. Антибиотикорезистентность коснулась всех видов микроорганизмов и является основной причиной снижения эффективности антибиотикотерапии. Особенно распространенными являются устойчивые штаммы стафилококка, кишечной палочки, протея, синегнойной палочки.
По данным клинических исследований частота выделения устойчивых штаммов составляет 50-90 %. К разным антибиотикам резистентность микроорганизмов развивается неодинаково. Так, к пенициллинам, хлорамфениколу, полимиксинам и циклосерину устойчивость развивается медленно и параллельно снижается терапевтический эффект этих препаратов. К тетрациклином, цефалоспоринам, аминогликозидам устойчивость развивается медленно и параллельно понижается терапевтическая эффективность этих препаратов. К стрептомицину, эритромицину, олеандоми- цину, рифампицину, линкомицину, фузидину устойчивость развивается очень быстро, иногда даже во время проведения одного курса лечения.
В чем же причины появления резистентности микроорганизмов к химиотерапевтическим средствам?
Среди причин появления резистентности микроорганизмов выделяют следующие:

1. Модификация антибиотика с образованием неактивной формы. Это происходит тогда, когда микроорганизм вырабатывает ферменты, способные разрушать активный антибиотик. Так, стафилококки вырабатывают бета-лактамазу, которая размыкает бета- лактамное кольцо пенициллинов. Грамотрицательные микроорганизмы, устойчивые к аминогликозидам, способны вырабатывать ацетилирующие и фосфори- лирующие ферменты, которые разрушают антибиотик. Фермент ацетилтрансфераза, вырабатываемый грам-отрицательными микробами, разрушает хлорам- феникол.
2. Может произойти модификация мишени, на которую действует антибиотик. Происходит инактивация белковой молекулы, с которой связывается антибиотик, образуя стабильный комплекс. Хромосомная резистентность к аминогликозидам связана с потерей или изменением специфического белка на 30S субъединице бактериальной хромосомы, которая одновременно является рецептором для чувствительных микроорганизмов. Устойчивость к пенициллинам и цефалоспо- ринам связывают с потерей или изменением свойств пенициллинсвязывающего белка.
3. Весьма часто повышение резистентности микроорганизмов обусловлено изменением проницаемости микробной клетки для антибиотиков. У стрептококков имеется естественный барьер проницаемости для аминогликозидов. Тетрациклины накапливаются в чувствительных бактериях и совершенно не проникают в резистентные.
4. В ответ на применение антибиотика бактерии могут начать интенсивно вырабатывают ферменты, способные не только ингибировать действие антибиотика, но и разрушать его. Микроорганизмы, устойчивые к Циклосерину, синтезируют больше чем нужно аланин- трансферазы.
5. В развитии резистентности не последнюю роль играет способность микроорганизмов развивать новые альтернативные пути их метаболизма, происходит формирование метаболического шунта, что позволяет обходиться без реакций, на которые воздействует химиотерапевтическое средство.
6. Иногда антибактериальную резистентность связывают с понятием эффлюкс, которое заключается в активном выведении антибиотика из микробной клетки. Такой активностью обладает синегнойная палочка, которая активно выводит карбапенемы из резистентных штаммов.

Лекарственная резистентность может быть негенетической и генетической. Действие многих антибактериальных средств зависит от активной репликации бактерий, поэтому бактерии, которые метаболически неактивны и не размножаются, резистентны к действию лекарств, хотя их потомство полностью сохраняет чувствительность. Микобактерии туберкулеза живут в тканях больного в течение многих лет после инфицирования и не могут быть уничтожены с помощью химиотерапевтических средств. Тем не менее, когда хозяин-больной теряет клеточный иммунитет и бактерии начинают размножаться, то новое потомство проявляет полную чувствительность к тем же химиотерапевтическим препаратам.
Некоторые генерации микроорганизмов могут терять свою специфическую мишень и, таким образом, становятся вновь резистентными. Так, пенициллин-чувстви- тельные микроорганизмы могут изменяться в L-фор- мы (протопласты) при введении пенициллинов, что может привести к потере клеточной стенки. Впоследствии эти микроорганизмы становятся резистентными к действию веществ, ингибирующих синтез клеточной стенки (пенициллины, цефалоспорины). Когда эти микроорганизмы возвращаются в прежнее состояние своих родительских форм, то возобновляется синтез клеточной стенки, и они вновь становятся чувствительными к препаратам, механизм действия которых
связан с блокадой синтеза клеточной стенки.
Генетическая лекарственная резистентность возни- ;ает в результате генетических изменений микроорганизма или определенных путей метаболизма. В свою очередь, генетическая резистентность может быть хромосомной и внехромосомной.
Хромосомная резистентность развивается в результате спонтанной мутации в месте бактериальной хромосомы, которая контролирует чувствительность к вводимым антимикробным средствам. Присутствие лекарств действует как избирательный механизм, угнетающий чувствительность и вызывающий рост резистентных к лекарствам мутантов. Спонтанные мутации являются редкой причиной устойчивости к лекарственным препаратам. Хромосомные мутанты обычно полностью резистентны к изменению структуры рецептора для химиотерапевтического средства. Обычно определенный узкий участок бактериальной хромосомы содержит структурные гены, которые могут кодировать рецепторы к лекарственным препаратам, таким как эритромицин, аминогликозиды, тетрациклины, линкомицин. Так Р12 белок на 30S субъединице бактериальной хромосомы является рецептором для стрептомицина. Мутации в гене, который контролирует Р12 белок, приводят к развитию стрептомициновой резистентности. Мутации в генах могут привести к потере самих лекарственных рецепторов. Так, потеря пенициллиновых рецепторов у некоторых видов микроорганизмов приводит к возникновению пенициллинус- тойчивых штаммов.
Развитие внехромосомной или экстрахромосом- ной резистентности связывают с внехромосомными генетическими элементами — плазмидами, круглыми мо-
лекулами ДНК, имеющими от 1 до 3 % веса бактериальной хромосомы и несущими в себе собственные гены для репликации, или гены других плазмид. Плазмиды существуют в свободной форме в цитоплазме бактерий или интегрируются в бактериальную хромосому. Плазмиды определяют резистентность к пеницил- линам и цефалоспоринам, обладая генами, необходимыми для образования бета-лактамаз и ферментов, которые способны ацетилировать или фосфорилировать аминогликозиды и определять проницаемость клеток для тетрациклинов. Генетический материал плазмиды передают с помощью трансдукции, трансформации, транспозиции, бактериальной конъюгации.
Отмечают и перекрестную резистентность микроорганизмов к химиотерапевтическим средствам, которые имеют похожий механизм действия или способ проникновения в микробную клетку. Это обычно имеет место среди препаратов, которые близки по химическому строению (полимиксин Б и колистин, эритромицин и олеандомицин, неомицин и канамицин). Может отмечаться перекрестная резистентность непохожими по химическому строению веществами (эритромицин и линкомицин).
В связи с развитием резистентности к химиотерапевтическим средствам особое внимание уделяется разработке новых принципов лечения, связанных с ее преодолением. Для этого используют комбинированную терапию, однако, она имеет ряд недостатков, связанных с повышением частоты побочных эффектов. Положительный эффект применения химиотерапевтических средств часто связывают с использованием новых антибиотиков, активных в отношении резистентных штаммов.
Для преодоления устойчивости и усиления действия антибактериальных препаратов их целесообразно назначать в сочетании с другими средствами. Так, для
борьбы с микроорганизмами, продуцирующими бета- лактамазу, используются препараты, подавляющие ее активность, такие как клавулановая кислота (клаву- лан), сульбактам, тазобактам. Сами ингибиторы бета-лактамаз обладают слабой антибактериальной активностью, но зато сильно и необратимо ингибируют фермент. Клавулановая кислота входит в состав антибиотиков аугментина (амоксициллин\клавулаповая кислота) и тиментина (тикарциллин\ клавулановая кислота). В состав лекарственной формы «уназин» входит ампициллин и другой ингибитор бета- лактамаз — сульбактам.
Часто при лечении химиотерапевтическими средствами используют препараты с различным механизмом антибактериального действия.
Считается, что наиболее эффективным химиотерапевтическим средством и антибиотиком является тот препарат, который в малых дозах и в концентрациях оказывает наибольшее влияние на микроорганизмы и не вызывает нежелательных изменений в макроорганизме. Однако, надо полагать, таких средств не существует. Как правило, наряду с желаемым эффектом химиотерапевтическое средство обладает другими видами уже нежелательных действий на макроорганизм. Иногда эти побочные эффекты столь значительны, что препятствуют дальнейшему применению антибиотиков по прямому назначению. Анализ многочисленных данных литературы показывает, что антибиотикотерапия вызывает почти 40% всех лекарственных осложнений, из них 80% составляют аллергические осложнения, 7% — токсические. Все побочные эффекты, связанные с антибитикотерапией, делят на три основные группы:

• аллергические реакции;
• осложнения, связанные с химиотерапевтическим действием антибиотиков — дисбактериоз, реакции обострения, угнетение иммунитета;

— побочные эффекты, связанные с прямым действием антибиотика на макроорганизм.
В свою очередь, аллергические реакции разделяют на аллергические реакции немедленного типа (анафилаксия, ангионевротический отек, крапивница), реакции замедленного типа (лихорадка, эозинофилия, гемолитическая анемия, сывороточная болезнь) и анафилактический шок.
Для предупреждения возникновения аллергических реакций обоих типов перед проведением антибио- тикотерапии необходимо тщательно собрать анамнез больного и провести пробы на сенсибилизацию. Наряду с общепринятыми пробами на сенсибилизацию в последние годы привлекают внимание те пробы, которые могут быть выполнены не на больном. К таким пробам относятся: реакция агломерации лейкоцитов и реакция дегрануляции тучных клеток и лейкоцитов. Сущность данных реакций заключается в том, что в присутствии токсического для данного больного компонента (в данном случае антибиотика) происходит повышенное, по сравнению с контролем, «склеивание» (реакция агломерации) лейкоцитов крови больного. При внесении тучных клеток, взятых из брюшной полости крысы, в сыворотку крови больного происходит дегрануляция тучных клеток вследствие наличия в сыворотке крови больных избытка IgE. В последние годы широко проводятся специфические пробы на антибиотики, такие как тестирование плазмы больного на специфические IgE-антитела к пенициллину и т.д. Достоверность вышеуказанных реакций составляет 60—70%.
Дисбактериоз при антибиотикотерапии развивается вследствие подавления нормальной микрофлоры с последующим развитием суперинфекций (дисбиоценез). Как следствие, в кишечнике появляются устойчивые формы стафилококка. Это может привести к развитию
тяжелых энтероколитов. При развитии анаэробных микроорганизмов — клостридий — развивается псевдомембранозный колит, а при развитии кандид — канди- доз. Проявление симптомов дисбактериоза требует проведения дополнительного лечения. При кандидозах показано назначение антибиотиков — леворина, нистатина. При псевдомембранозном колите применяется метронидазол или антибиотик ванкомицин. Хорошие результаты лечения дисбактериозов получены при назначении высушенных препаратов бактерий — эубио- тиков, обычно обитающих в кишечнике и создающих нормальную микрофлору: бифидумбактерина, бифи- добактерина, лактобактерина, колибактерина, бак- тисубтила, нормафлора и др. Одновременно эубиоти- ки обладают антагонистической активностью в отношении широкого круга патогенных и условнопатогенных микроорганизмов. Они положительно воздействуют на местные факторы иммунитета, иммуногенети- ческую реактивность и на общую неспецифическую реактивность организма.
Часто при антибиотикотерапии происходит подавление основных факторов специфической и неспецифической защиты организма от инфекций, таких как образование иммуноглобулинов, комплемента, лизоцима. Одновременно в макроорганизме происходит снижение образования иммунокомпетентных клеток, образующих антитела. В конечном итоге это приводит к легкому присоединению новой инфекции и вторичному инфицированию организма.
Реакции обострения или бактериолиза (эндоток- синовый шок, синдром Яриша — Герксгеймера) связывают с освобождением бактериальных эндотоксинов, особенно при введении ударных доз бактерицидных антибиотиков у ослабленных больных. Причиной этой реакции является массовая гибель микробов под влиянием антибиотиков, сопровождающаяся повышенным
выделением их токсинов. Клиническая картина эндо- токсинового шока проявляется в усилении симптомов инфекционного заболевания, снижается артериальное давление, нарушается дыхание, температура тела в первые часы резко повышается, а затем снижается. Развивается острая почечная недостаточность, возникает опасность развития отека мозга. Для профилактики реакций обострения назначают антигистаминные средства, эфедрин.
Побочные эффекты, связанные с прямым действием антибиотика на макроорганизм, весьма специфичны для каждой группы антибиотиков. Частота возникновения побочных эффектов и степень их проявления зависят от величины дозы, длительности применения антибиотика и путей его введения. Например, аминогликозиды вызывают вестибулярные нарушения и снижение слуха, хлоратфеникол — угнетение кроветворения, тетрацик- лины и эритромицин — поражения печени.