Эту группу химиотерапевтических средств составляют лекарственные препараты, которые подавляют рост и размножение патогенных грибков (рис. 4). В литературе описано около 500 видов грибков, однако не все они являются патогенными, а некоторое из них относятся к условно-патогенным паразитам. Большинство патогенных грибков относят к классу дейте- ромицетов, они размножаются не образуя половых форм.
Вегетативное тело патогенного грибка состоит из ветвящихся нитей мицелия различной длины и толщины. Внутри нитей мицелия, так и вне их, грибы образуют споры различной величины и формы. Споры, прорастая, образуют ростковую трубку, которая удлиняется за счет дистального конца и превращается в нить. Грибы, будучи эукариотическими организмами, имеют оформленное ядро с ядрышком, митохондрии, эндоплазматический ретикулум, аппарат Гольджи, лизосомы, фагосомы, сегресомы, ломасомы и хитосомы. Клеточная стенка грибковой клетки представлена микрофибриллярным матриксом углеводной природы хитином с низким содержанием углеводов, который содержит N-ацетилглюкозамин. Необходимым компонентом плазматической мембраны грибков является инозитолсодержащие липиды, эргостерин, зимэстрол.
Патогенность грибов во многом определяется их способностью прямо воздействовать на клетки пораженного органа или организма, вызывая в нем изменения структуры клеточной стенки или метаболиз-
ма. Одновременно грибы способны вырабатывать отдельные токсины (афлатоксины, фалдотоксины), различные протео- и липолитические ферменты (гидро- лазы), которые разрушают тканевые и клеточные элементы.
В зависимости от клинических проявлений, локализации патологических процессов и степени поражения кожи, ногтей, слизистых оболочек патогенные грибки разделяют на:

• поражающие поверхностную часть рогового слоя кожи без явлений воспаления (кератомикозы);
• поражающие толщу рогового слоя и вызывающие воспалительную реакцию, поражающие эпидермис, волосы, ногти (дерматомикозы);
• обитающие в роговом слое и вызывающие воспалительную реакцию нижележащих слоев (подкожные микозы);
• поражающие кожу, подкожную клетчатку, мышцы, кости, внутренние органы (системные или глубокие микозы).

В настоящее время не существует единой общепринятой классификации противогрибковых средств. Поэтому противогрибковые средства обычно назначают в зависимости от локализации поражения, типа возбудителя, противогрибкового спектра действия препарата, особенностей его фармакокинетики и токсичности.

1. Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызванных условно патогенными грибками рода Candida:

амфотерицин В, леворин, нистатин, нафтифин, натамицин, клотритазол, миконазол, кетоке- назол, декаметоксин.

2. Средства, используемые при дерматомикозах (кератомикозы, эпидермомикозы, трихомикозы):

гризеофулъвин, тербинафин, миконазол, кетоко- назол, декаметоксин, ундециленовая кислота, сангвиритрин.

Рис 4. Основные механизмы и локализация действия
противогрибковых средств

3. Средства, используемые при системных микозах: амфотерицин В, флуцитозин, кетоконазол, миконазол, итраконазол, флуконазол, гризео- фулъвин.

Часть противогрибковых средств используется для лечения системных микозов, а другая часть - преимущественно для лечения поверхностных грибковых инфекций. Однако такое деление фунгицидных препаратов весьма условное, так как большинство из них можно использовать как при системных заболеваниях, так и при местных грибковых поражениях.
Амфотерицин В относится к полиеновым макро- лидным антибиотикам, был открыт в 1956 году. Молекула амфотерицина содержит 35-членный гапте- новыи лактонный цикл, включающий десять гидроксильных групп, способных к образованию водородных связей. Связываясь со стероловым компонентом цитоплазматической мембраны, амфотерицин В внедряется в мембрану вдоль стероида, повышает текучесть мембраны грибков, разрушает ее однородность, нарушает барьерные функции мембраны, при этом увеличивается проницаемость мембраны для ионов калия, что и вызывает лизис грибов.
Обладает антигрибковым эффектом в отношении многих патогенных грибов, возбудителей различных глубоких и системных микозов. Амфотерицин В, вводимый внутривенно, является средством выбора при лечении системных микозов, таких как кандидоми- коз, аспергиллез, гистоплазмоз, кокцидомикоз, бластомикоз, криптококкоз. При кандидомикозе кожи и слизистых препарат применяется местно в виде мазей, орошений, кремов и ингаляций.
Нистатин — антибиотик полиеновой структуры, открытый и описанный в Лаборатории здоровья (Нью- Йорк). Препарат является губительным для большинства грибов, простейших и практически не действует на бактерии.
Механизм избирательного противогрибкового действия нистатина связывают с различиями между холестерином в мембранах животных и растительными стеринами и определяется наличием в структуре антибиотика большого количества двойных связей. Эти связи обусловливают высокую тропность нистатина к эргостерину и цитостерину цитоплазматической мембраны грибов, вследствие чего молекула нистатина встраивается в мембрану грибковой клетки с образованием множества каналов, способствующих неконтролируемому транспорту воды, электролитов и неэлектролитов, что приводит к потере устойчивости клетки и к ее последующему лизису.
Показано применение нистатина для профилактики и лечения кандидозов слизистых оболочек рта, влагалища, кожи, желудочно-кишечного тракта, легких.
Леворин тоже является антибиотиком полиеновой структуры. Молекула леворина содержит большое число сопряженных двойных связей, обладает высокой тропностью к стериновым образованиям цитоплазматической мембраны грибов. Связываясь с ними, он инициирует неконтролируемую проницаемость грибковой мембраны, что приводит к усиленному обмену компонентов цитозоля с внешней средой и в конечном итоге — к лизису грибковой клетки.
Гризеофульвин — антибиотик, продуцируемый плесневым грибом Penicillinum nigricans, оказывает фун- гистатическое действие на различные виды дермато- фитов (трихофитоны, микроспорумы, эпидермофито- ны). Механизм действия гризеофульвина связывают с его влиянием на митотическое деление грибковой клетки: он разрывает веретенообразный аппарат деления, поэтому деление грибковой клетки прекращается в метафазе. Препарат ингибирует микротубулярный аппарат грибковых клеток, угнетается синтез белка (нарушается связь с матричной РНК), что угнетает формирование клеточной стенки у хитинсодержащих грибов.
Гризеофульвин применяют при трихофитии, микроспории и фавусе волосистой части головы и гладкой кожи, онихомикозе, вызванном трихофитоном. При приеме внутрь препарат сравнительно быстро всасывается и избирательно накапливается в кератиновом слое кожи, волос, ногтей, защищая его от проникновения грибка.
Флуцитозин является фторпроизводным пиримидина и проявляет свою активность против криптококков, кандид и хромомикоза. Препарат в клетках грибов под влиянием фермента цитозиндезаминазы превращается во фторурадил, который под влиянием фермента уридин-монофосфатприррофосфатазы превращается в фторуридиловую кислоту. Она включается в РНК и ингибирует синтез РНК или метаболизируется во фтордеокиуридиловую кислоту, которая является мощным ингибитором тимидилатсинтетазы, что приводит к нарушению синтеза ДНК. В клетках млекопитающих флуцитозин не превращается во фторурадил, что обусловливает избирательность действия препарата. К флуцитозину быстро вырабатывается резистентность, поэтому он обычно используется в комбинации с ам- фотерицином В, что позволяет снизить дозы последнего.
Имидазольные и триазольные производные широко используются в качестве противогрибковых средств. Оба класса этих соединений объединяет схожий противогрибковый спектр и молекулярный механизм действия. Основной механизм действия имидазольных и триазоль- ных производных связывают с их способностью блокировать стерольную 14-диметилазу, принимающую участие в диметилировании ланостерола в системе микро- сомального цитохрома Р450. В цитоплазматической мембране накапливается 14-метилстерол, что приводит к изменению синтеза эргостерола клеточной стенки. Кроме того, метилстерол может разрывать закрытые ациль-
ные цепи фосфолипидов, что изменяет активность мембраносвязанных ферментных систем, таких как АТФ- аза, и систем переноса электронов. Изменение структуры цитоплазматической мембраны грибковых клеток увеличивает выход ионов и некоторых макромолекул наружу, что вызывает повреждение наружной клеточной мембраны грибов, изменяет ее проницаемость. В результате внутриклеточное содержимое вытекает во внеклеточное пространство и обусловливает фунгицидный эффект.
Чувствительность этих ферментных систем у млекопитающих к имидазолам и тиазолам намного ниже, чем у грибов. Все имидазольные и тиазольные производные обладают широким спектром фунгицидной активности, одновременно они подавляют жизнедеятельность некоторых бактерий и простейших.
Кетоконазол - противогрибковое средство широкого спектра действия, производное имидазолдиоксалана, впервые внедренное в лечебную практику в 1981 году. Основной механизм действия кетоконазола связывают с торможением синтеза эргостерола, триглицеридов и фосфолипидов, основных компонентов липидного состава плазматической мембраны, используемых в синтезе клеточной стенки грибков. Одновременно препарат уменьшает активность окислительных ферментов и ферментов, тормозящих образование свободных радикалов. В результате в клетках грибов накапливаются токсические концентрации перекиси водорода. Все это приводит к изменению проницаемости клеточных мембран грибов, повреждению внутриклеточных органелл, нарушается способность грибков к образованию нитей и колоний. При приеме внутрь кетоконазол хорошо всасывается.
Препарат высокоэффективен в отношении дермато- фитов, дрожжеподобных грибков рода кандида, плесневых грибков, возбудителей системных микозов и
эумицетов. Препарат показан для лечения микозов кожи, волос, ногтей, вызванных дерматофитами или дрожжами, микозов слизистой ротовой полости, глаз, кожного лейшманиоза, системных микозов (кандидоз, паракокцидомикоз, кокцидомикоз, бластомикоз). Назначается кетоконазол больным с иммунодефицитом.
Кетоконазол применяется внутрь до 400 мг в сутки, а кремом смазываются пораженные участки 1 раз в сутки.
Клотримазол, являясь производным имидазола, оказывает противогрибковое, антибактериальное, противо- протозойное и трихомонацидное действие. В медицинскую практику клотримазол как первый синтетический имидазольный антигрибковый препарат был введен в 1970 году.
Клотримазол обладает широким спектром противогрибковой активности. Механизм действия связывают со способностью разрушать цитоплазматическую мембрану микроорганизмов, нарушая синтез эргостерина с образованием вакуолей внутри клетки. Одновременно препарат способствует распаду нуклеиновых кислот, выходу из бактериальной клетки калия и внутриклеточных соединений фосфора. Клотримазол активен в отношении дерматофитов, дрожжевых грибков рода Кандида, плесневых грибков, разноцветного лишая, возбудителя эритразмы, действует на некоторые грамотрица- тельные бактерии.
Показаниями к назначению являются грибковые поражения кожи и слизистых оболочек, в том числе и в ротовой полости, вызванные дерматофитами, плесневыми и дрожжеподобными грибами, и трихомони- азные поражения.
Назначается препарат наружно в мазях либо в таблетках. Общая продолжительность лечения может составлять до 1 месяца.
Миконазол является имидазолилметилпроизводным и оказывает противогрибковое, антибактериальное действие на некоторые грамположительные бактерии. Препарат тормозит биосинтез эргостерола оболочки и плазматических мембран грибов. Он мешает встраиванию эргостерина в цитоплазматическую мембрану грибов, изменяет липидный состав и проницаемость клеточной стенки, что и приводит к лизису клетки. Наиболее чувствительны к миконазолу дерматомицеты, дерматофиты и дрожжевые грибки. Эффективен препарат при патологии, вызываемой некоторыми грампо- ложительными бактериями и кокками, Coccidioides immitis, Candida albicans.
Миконазол применяется при грибковых (трихофития, эпидермофития) поражениях ладоней, стоп, туловища, при кожном кандидозе, кандидозе желудочно-кишечного тракта и ротовой полости, при смешан^ ных грибково-бактериальных поражениях, при поражениях слизистой, вызванных некоторыми грамполо- жительными бактериями. При его применении очень бысто устаняется зуд, часто сопровождающий грибковые инфекции.
Миконазол токсичнее кетоконазола, поэтому его обычно применяется местно в виде мазе и гелей. Курс лечения может доходить до 1,5 месяцев. При онихо- микозах лечение проводят до вырастания новой ногтевой пластинки.
Буфоназол в химическом отношении является производным имидазола. Противогрибковое действие связывают с его способностью повреждать клеточную мембрану грибов за счет нарушения синтеза эргостерола клеточной стенки грибов. Препарат легко проникает через клеточную стенку грибов и быстро накапливается в цитозоле бактериальной клетки, создавая терапевтическую концентрацию препарата.
Буфоназол рекомендуется применять наружно в виде мазей и лака для лечения поверхностных кандидозов, дерматофитий, онихомикозов, эритразм.
Итраконазол нарушает синтез эргостерола, блокируя стерольную 14-диметилазу в системе микросомаль- ного цитохрома Р450, что и вызывает выраженный фунгицидный эффект. Применяется внутрь, после еды. Итраконазол быстро распределяется и проникает почти во все органы и ткани организма. Большая концентрация обнаруживается в потовых и сальных железах. Активен препарат в отношении дерматофитов, дрожжевых грибов, плесневых грибов, некоторых клостридий.
Применяется для лечения поражений полости рта, глаз, влагалища, вызванных дерматофитами, дрожжевыми и плесневыми грибами, микозов кожи, онихомикозов. Особенно показан препарат при лечении ас- пергиллезов.
Оксиконазол относится к классу производных имидазола. Фунгицидное действие проявляет в отношении эпидермофитов, трихофитонов, а бактериоцидное — в отношении коринебактерий. Применяется для лечения дерматомикозов подошв, гладкой и волосистой поверхности тела, вызываемых трихофитиями, эпидер- матофитиями. Препарат используется в виде крема, который наносится на пораженные участки кожи.
Иконазол обладает фунгистатическим и фунгицидным действием на дерматофиты, дрожжи, дрожжевидные и плесневые грибы и антибактериальным действием на грамположительные микроорганизмы — стафилококки, стрептококки, микрококки.
Применяется для лечения дерматомикозов, вызва- ных микроспориями, кандидозами, плесневыми грибками. Особенно показано назначение препарата при сочетанных инфекциях кожи и слизистых оболочек.
Флуконазол - противогрибковый препарат из группы производных триазола, молекула которого имеет

2. атома фтора. Оказывает выраженное противогрибковое действие, специфически ингибирует синтез грибковых стеролов за счет избирательного блокирования стерольной 14-диметилазы в системе микросомально- го цитохрома Р450.

Препарат используется для лечения криптококко- зов, системных кандидозов, глубоких эндемических микозов, профилактики грибковых инфекций у больных со злокачественными заболеваниями и у больных СПИДом. Препарат применяется внутрь и внутривенно. Доза подбирается индивидуально и составляет от 50 до 400 мг в сутки
Толнафтат, нафтиридин, толциклат и тербина- фин являются производными нафталенметанамина и относятся к противогрибковым средствам широкого спектра действия. Все эти препараты предназначены для наружного применения в виде кремов, гелей, присыпок, аэрозольных присыпок, а тербинафин можно использовать для приема внутрь.
Тербинафин относится к классу аллиламинов. Механизм его действия связывают с поражением цитоплазматической мембраны грибковых клеток. Препарат специфически ингибирует скваленэпоксидазу, нарушает синтез эргостерола, с чем связано его фунгицидное действие. Активен тербинафин в отношении практически всех грибов, патогенных для человека, но более всего против красного трихофитона, патогенных дрожжей и мицелиальных форм рода кандид. Препарат быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта и способен накапливаться в больших концентрациях в подкожной клетчатке, в слизистых сальных желез, волосяных фолликулах и в волосах.
Основными показаниями к его назначению являются кандидоз кожи и слизистых, в том числе и ротовой полости, грибковые поражения кожных покровов, ногтей (онихомикоз), волос. Эффективен препарат при трихофитии, микроспории, при отрубевидном лишае.
Тербинафин применяется внутрь после еды 1 раз в день, в дозе 250 мг на прием при грибковых поражениях кожи, вызванных дерматомицетами, при грибковых поражениях ногтей (онихомикозы), для лечения отрубевидного лишая.
Нафтифин нарушает биосинтез эргостерола вследствие ингибирования сквален-2,3-эпоксидазы и способствует накоплению в грибковой клетке сквалена. Обладает широким противогрибковым спектром. В отношении дерматофитов, плесневых грибов видов Aspergillus, возбудителей сторотрихоза нафтифин действует фунгицидно. На грибов вида кандида препарат оказывает фунгицидное и фунгистатическое действие. Одновременно нафтифин эффективен против грамположи- тельных и грамотрицательных микроорганизмов.
Препарат рекомендуется применять наружно в виде кремов или растворов при грибковых поражениях гладкой кожи, волосистой части головы (различные формы эпидермофитий, трихофитий, микроспорий, кандидозов кожи, отрубевидном лишае). Нафтифин рекомендуется использовать при онихо- микозах и микозах на фоне вторичной бактериальной инфекции.
Толнафтат является противогрибковым средством, производным тиокарбамата. Рекомендуется применять при лечении кожных микозов, вызванных трихофитией, микроспорией и эпидермофитией. Препарат совершенно неактивен против кандид.
Механизм действия связывают с его способностью тормозить и останавливать рост мицелия. Толнафтат при местном применении в виде аэрозоля, крема, порошка и геля не вызывает проявление аллергических или токсических реакций.
Толциклат действует на грибы фунгистатически и фунгицидно. Эффективен против различных видов трихофитии, микроспории, отрубевидного лишая, эрит-
разм. Препарат применяется только местно в виде аппликаций.
Циклопирокс — синтетический противогрибковый препарат широкого спектра действия. Обладает фунгицидным и фунгистатическим действием, активен в отношении некоторых штаммов грамотрицательных и грамположительных бактерий. При местном применении активен в отношении дерматомицетов, основных видов возбудителей онихомикозов, дрожжеподобных грибов, плесневых и других видов грибов.
Циклопирокс при местном применении быстро проникает в кожу и слизистые оболочки, при этом концентрация препарата в этих тканях превышает минимально подавляющую концентрацию в отношении патогенных грибов во много раз. Рекомендуется применять циклопирокс в виде местных аппликаций на ранних стадиях онихомикоза с дистальным поражением ногтей, для лечения и профилактики вагинитов и вуль- вовагинитов, в том числе и рецидивирующего течения. Для лечения и профилактики заболеваний слизистой полости рта, при ее поражении грибами также рекомендуется применять циклопирокс.
Используется циклопирокс в виде кремов, растворов, лака для ногтей, вагинального крема, пудры.
В качестве средств химиотерапии микозов применяют препараты йода, которые эффективны против многих видов дерматофитов при применении наружно. Йодид калия внутрь применяется при лечении споротрихоза.
Бактерицидное действие препаратов йода связано со способностью отщеплять активный галоген — йод, который в последующем взаимодействуют с реакционно- способными группами химических соединений микробной клетки, в результате чего происходит полная деструкция молекул либо образуются соединения, неспособные выполнять присущие им функции.
Механизм действия мембраноатакующих антисептиков, производных четвертичных аммониевых соединений, на бактериальные клетки связывают с их влиянием на фосфатидные группы липидов наружных мембран бактериальной клетки, в том числе и клетки грибов. Одновременно антисептики связываются с реакционными группами белков мембраны бактериальных клеток, что приводит к изменению структуры клеточной мембраны микроорганизма. Мембрана микроорганизма становится проницаемой, нарушаются транспортные механизмы активного переноса веществ через мембраны, происходит блокада метаболических процессов и гибель грибковых и бактериальных клеток.
Декаметоксин. Диметилкарбметоксиметил-аммония дихлорид, является четвертичным аммониевым соединением. Это порошок белого цвета без запаха, хорошо растворим в воде, этаноле, ацетоне. Обладает высокой антимикробной активностью, оказывая бактерицидное и бактериостатическое действие. Препарат высокоактивен против стафилококков, стрептококков, энтерококков, коринебактерий, сальмонелл, кишечной палочки, клебсиелл. Активен в отношении кандид и дермо- фитов.
Применяется для лечения бактериальных и грибковых заболеваний слизистой оболочки полости рта, язвенно-некротическом гингивите, гнойных конъюнктивитах в виде 0,025% спиртового раствора.
Сангвиритрин — антисептик растительного происхождения, состоящий из суммы бисульфатов алкалоидов сангвинарина и хелетрина, извлеченных из растения маклеи сердцевидной и маклеи мелкоплодной. Оба алкалоида содержат четвертичные атомы азота и являются сульфометилатами. Препарат представляет собой кристаллический порошок от светло-оранжевого до темно-оранжевого цвета, малорастворимый в воде и практически нерастворимый в спирте.
Сангвиритрин обладает антимикробной активностью, подавляя бактериальную нуклеазу в грамотрица- тельных и грамположительных бактериях. Действует на дрожжеподобные и мицелиальные грибы.
Применяется наружно в виде 0,2% водноспиртовых растворов или 0,1% водных растворов для лечения поражений кожи и слизистой, вызванных дрожжеподобными грибами. В стоматологии для лечения заболеваний периодонта, афтозного стоматита и других повреждений слизистой оболочки полости рта. Для лечения стоматитов применяется аппликационная форма сангвиритрина — 1% линимент. С целью профилактики вторичной инфекции можно применять сангвиритрин для ирригаций.
Ундециленовая кислота является ненасыщенной жирной кислотой, которая используется в качестве противогрибкового средства. Применяется в виде комплексных препаратов: в виде мази, содержащей цинковую соль ундециленовой кислоты — «Цинкудан», или мази, содержащей медную соль ундециленовой кислоты — «Ундецин».
Ундециленовая кислота обладает широким противогрибковым спектром действия, оказывая на грибы фунгицидное и фунгиститическое действие, а на некоторые грамположительные микроорганизмы действуя бактериостатически. Препарат применяется только местно для лечения различных поверхностных микозов, вызванных эпидерматофитиями и микроспорией, особенно стоп, однако эффект отмечается при длительной экспозиции препарата и его высокой концентрации.