СТГ — пептид, выделяемый передней долей гипофиза и состоящий из 191 аминокислоты. Суточная продукция СТГ составляет около 500 мкг. СТГ — это гормон, стимулирующий синтез белка, процессы митоза клеток и усиливающий липолиз. Период полувыведения СТГ у взрослых составляет 25 мин. Инактивация гормона в крови осуществляется гидролизом. По своему количеству в гипофизе СТГ является самым «обильным» гормоном, где его концентрация составляет 5—15 мг/г ткани. Концентрации других гормонов измеряют микрограммами. Главной функцией СТГ является стимуляция роста организма. СТГ стимулирует рост клеток как непосредственно, так и опосредованно, через инсулиноподобные факторы роста (И ПФР). И ПФР или соматомедины представляют собой полипептидные факторы роста, синтезируемые в печени и почках. Соматомедины оказывают анаболическое действие (повышают синтез белка) и стимулируют липолиз в жировой ткани. СТГ стимулирует синтез в печени ИПФР.
Секреция СТГ в норме происходит неравномерно — выбросами. В течение большей части суток уровень его в крови здоровых людей очень низок. За сутки происходит 5—9 дискретных выбросов гормона. Низкий исходный уровень секреции и пульсирующий характер выбросов значительно затрудняют оценку результатов определения уровня СТГ в крови. В таких случаях используют специальные провокационные тесты.
Основными нарушениями соматотропной функции гипофиза служат избыточная продукция СТГ и недостаточность СТГ. Гигантизм и акромегалия — нейроэндокринные заболевания, обусловленные хронической гиперпродукцней СТГ соматогрофами передней доли гипофиза. Избыточная продукция СТГ в период остеогенеза до закрытия эпифизов приводит к гигантизму. После закрытия эпифизов гиперсекреция СТГ служит причиной акромегалии. Гипофизарный гигантизм встречается редко, он возникает в молодом возрасте. Акромегалия появляется в основном в возрасте 30—50 лет у приблизительно 40—70 больных на 1 млн населения (Дедов И.И., 1995]. Гигантизм и акромегалия патогенетически очень близкие заболевания.
Развитие гипофизарного нанизма (карликовости) в подавляющем большинстве случаев связано с недостаточностью соматотропной функции передней доли гипофиза вплоть до ее выпадения. Нарушение продукции СТГ гипофизом обусловлено, как правило (около 70 % случаев), первичным поражением гипоталамуса (Chatelltan Р. et aL, 1987]. Врожденные аплазия и гипоплазия гипофиза встречаются очень редко. Любые деструктивные изменения в ги- поталамо-гипофизарной области могут привести к остановке роста. Чаще всего они могут быть обусловлены краниофарингиомой, саркоидозом, токсоплазмозом и аневризмами сосудов головного мозга.
Известны формы нанизма, при которых образование и секреция СТГ не страдают, но гормон не обладает ростовой активностью или периферические ткани оказываются нечувствительными к СТГ. Это чаще всего генетические формы нанизма. У детей с синдромом Ларона имеются все признаки гипопитуитаризма, однако уровень СТГ в крови повышен на фоне сниженного уровня соматомедина С. Основной дефект обусловлен неспособностью СТГ стимулировать выработку соматомедина.
У многих больных гипопитуитаризмом не удается обнаружить видимого повреждения гипоталамуса или гипофиза, но функциональный дефект чаще всего локализуется в гипоталамусе. Может быть обнаружена недостаточность только одного СТГ или многих гормонов. В основе недостаточности СТГ у таких больных лежит врожденное отсутствие гена синтеза гормона.
Лабораторная диагностика этих нарушений включает выполнение следующих исследований:
Соматотропнын гормон (СТГ) в сыворотке
Таблица 9.2. Содержание СТГ в сыворотке в норме
Повышенное выделение СТГ отмечается при физической работе, во время глубокого сна. Продуцирование и секреция СТГ регулируется двумя пептидами гипоталамуса: сомато- либерином, который стимулирует продуцирование СТГ, и соматостатином, оказывающим обратное действие.
Суточный ритм секреции СТГ с пиками его концентрации выше б н г/мл через 1—3 ч после засыпания независимо от времени суток формируется к 3 мес после рождения. Среднесуточная концентрация СТГ повышается в период полового созревания, снижается после 60 лет; к этому же времени исчезают суточные ритмы. Половых различий в секреции СТГ нет. Спонтанная суточная секреция СТГ у детей в норме и при различных заболеваниях представлена на рис. 9.1.
Поданным Martha и соавт. (1992), скорость секреции СТГ у детей:
Средняя амплитуда пиков содержания СТГ в крови от 7 до 23 нг/мл (11 — 15 нг/мл), частота — 1,3—4,5 (2—3) в час. Имеется положительная корреляция между скоростью роста детей и среднесуточной концентрацией СТГ.
Экскреция СТГ с мочой. Это исследование имеет преимущества по сравнению с определением суточного ритма пиков концентрации СТГ в крови, так как не требует частого забора крови у пациента. Экскреция СТГ с мочой у здоровых детей значительно превышает таковую у пациентов с дефицитом СТГ и идиопатической задержкой роста. Ночная экскреция СТГ с мочой тесно коррелирует с суточной экскрецией (табл. 9.3), в связи с чем целесообразно исследовать только утреннюю порцию мочи. Параллельно с определением СТГ в моче необходимо исследовать и уровень креатинина.
Таблица 9.3. Нормальная экскреция СТГ с мочой у детей
Повышение содержания СТГ в сыворотке крови наблюдается главным образом при акромегалии и гигантизме (СТГ-продуцирующей аденоме гипофиза). Основным в лабораторной диагностике гигантизма и акромегалии является определение уровня СТГ в сыворотке крови натощак (среднее значение трехкратных определений в течение 2—3 дней). Уровень СТГ в крови больных повышается, достигая иногда 400 нг/мл (в 2—100 раз выше средней величины). При близких к нормальным уровням содержания СТГ в крови натощак, для подтверждения диагноза и установления фазы заболевания (активная или неактивная) необходимо исследовать суточный ритм секреции СТГ, а также провести ряд физиологических и фармакологических тестов. При большинстве болезней из-за недостаточности секреции СТГ суточный ритм колебаний содержания СТГ отсутствует. Для уточнения диагноза содержание СТГ в сыворотке исследуют с интервалом 1—2 мес. Важную информацию дает проба с ТРГ. В норме ТРГ не влияет на секрецию СТГ, однако у больных с акромегалией введение ТРГ в 90 % случаев существенно увеличивает содержание СТГ в крови. При акромегалии определение СТГ в сыворотке крови в динамике заболевания необходимо для оценки эффективности консервативной терапии и радикальности хирургического лечения. Медикаментозная терапия акромегалии считается адекватной в случае, если уровень СТГ не превышает 10,0 нг/мл.
Эффективная гамма- или протонотерапия приводит к нормализации концентрации СТГ в крови. Результат гамма-терапии оценивают не ранее чем через 2 мес, а протонотерапии — через 4 мес по окончании лечения. Радикально проведенная операция также способствует нормализации содержания СТГ в течение нескольких дней. Полноту удаления соматотропиномы оценивают с помощью глюкозотолерантного теста с исследованием содержания СТГ в сыворотке крови натощак, а также через 1 и 2 ч после приема глюкозы. Снижение уровня СТГ в ходе теста до 2,5 нг/мл и ниже свидетельствует о радикально проведенной аденомэктомии.
Пониженное выделение СТГ в период роста вызывает карликовость. При гипофизарном нанизме секреция СТГ снижена, суточный ритм секреции отсутствует. Если в пробе, взятой натощак, содержание СТГ превышает 10 нг/мл, его недостаточность может быть исключена. При более низких показателях содержания СТГ в сыворотке крови необходима дополнительная лабораторная диагностика. Проводят различные диагностические пробы, поскольку нижняя граница нормы СТГ в крови близка к пределу чувствительности метода. При выявлении недостаточности СТГ функциональные и фармакологические пробы позволяют исследовать его гипофизарный резерв и установить место локализации дефекта.
Тесты на стимуляцию секреции СТГ (инсулиновый, аргиниковый, тест с L-ДОФА) при гипопитуитаризме с поражением гипоталамо-гипофизарной области отрицательные, т.е. содержание СТГ в сыворотке крови в ходе проб не изменяется или незначительно возрастает, не достигая 10,0 нг/мл, уровень СТГ ниже 7— Ю-нг/мл после двух провокационных проб подтверждает диагноз его недостаточности. У больных с нанизмом Ларона базальный уровень СТГ повышен и все динамические тесты положительные, т.е. уровень СТГ в ходе пробы превышает 10,0 нг/мл или возрастет в несколько раз по сравнению с фоном.
Тесты с СТРГ, ТРГ и с другими тестами помогают установить локализацию поражения в гипоталамо-гипофизарной системе. Если имеется положительная реакция на СТРГ, ТРГ и отрицательная на инсулиновую гипогликемию, то можно предположить наличие очага поражения на уровне гипоталамуса. Отсутствие реакции на СТРГ, ТРГ и инсулиновую гипогликемию свидетельствует о первичном поражении гипофиза.
Уровень СТГ в крови может снижаться у детей с первичным гипотиреозом. Успешное лечение гипотиреоза приводит к нормализации уровня СТГ. Заболевания и состояния, при которых может изменяться содержание СТГ в крови, представлены в табл. 9.4.
Таблица 9.4. Состояния, влияющие на содержание СТГ в крови
Продолжение табл 9.4
Секреция СТГ в норме происходит неравномерно — выбросами. В течение большей части суток уровень его в крови здоровых людей очень низок. За сутки происходит 5—9 дискретных выбросов гормона. Низкий исходный уровень секреции и пульсирующий характер выбросов значительно затрудняют оценку результатов определения уровня СТГ в крови. В таких случаях используют специальные провокационные тесты.
Основными нарушениями соматотропной функции гипофиза служат избыточная продукция СТГ и недостаточность СТГ. Гигантизм и акромегалия — нейроэндокринные заболевания, обусловленные хронической гиперпродукцней СТГ соматогрофами передней доли гипофиза. Избыточная продукция СТГ в период остеогенеза до закрытия эпифизов приводит к гигантизму. После закрытия эпифизов гиперсекреция СТГ служит причиной акромегалии. Гипофизарный гигантизм встречается редко, он возникает в молодом возрасте. Акромегалия появляется в основном в возрасте 30—50 лет у приблизительно 40—70 больных на 1 млн населения (Дедов И.И., 1995]. Гигантизм и акромегалия патогенетически очень близкие заболевания.
Развитие гипофизарного нанизма (карликовости) в подавляющем большинстве случаев связано с недостаточностью соматотропной функции передней доли гипофиза вплоть до ее выпадения. Нарушение продукции СТГ гипофизом обусловлено, как правило (около 70 % случаев), первичным поражением гипоталамуса (Chatelltan Р. et aL, 1987]. Врожденные аплазия и гипоплазия гипофиза встречаются очень редко. Любые деструктивные изменения в ги- поталамо-гипофизарной области могут привести к остановке роста. Чаще всего они могут быть обусловлены краниофарингиомой, саркоидозом, токсоплазмозом и аневризмами сосудов головного мозга.
Известны формы нанизма, при которых образование и секреция СТГ не страдают, но гормон не обладает ростовой активностью или периферические ткани оказываются нечувствительными к СТГ. Это чаще всего генетические формы нанизма. У детей с синдромом Ларона имеются все признаки гипопитуитаризма, однако уровень СТГ в крови повышен на фоне сниженного уровня соматомедина С. Основной дефект обусловлен неспособностью СТГ стимулировать выработку соматомедина.
У многих больных гипопитуитаризмом не удается обнаружить видимого повреждения гипоталамуса или гипофиза, но функциональный дефект чаще всего локализуется в гипоталамусе. Может быть обнаружена недостаточность только одного СТГ или многих гормонов. В основе недостаточности СТГ у таких больных лежит врожденное отсутствие гена синтеза гормона.
Лабораторная диагностика этих нарушений включает выполнение следующих исследований:
- определение содержания соматотропного гормона в сыворотке;
- определение содержания соматомедина С в крови;
- проведение физиологических проб:
- исследование спонтанной суточной секреции СТГ;
- регистрация пика СТГ;
- проба с дозированной велоэргометрической нагрузкой;
- проведение проб:
- тест стимуляции СТГ инсулином;
- тест стимуляции СТГ L-ДОФА;
- тест стимуляции СТГ аргинином;
- тест стимуляции СТГ клонидином;
- тест угнетения СТГ глюкозой;
- тест с соматотропин-рилизинг гормоном (СТРГ);
- тест с ТРГ;
- тест с парлоделом.
Соматотропнын гормон (СТГ) в сыворотке
Таблица 9.2. Содержание СТГ в сыворотке в норме
|
Возраст |
Норма, нг/мл |
|
Кровь из пуповины |
10-50 |
|
Новорожденные |
10-40 |
|
Дети |
1-10 |
|
Взрослые: |
|
|
мужчины |
До 2,0 |
|
женщины |
До 10,0 |
|
Старше 60 лет: |
|
|
мужчины |
0,4-10,0 |
|
женщины |
1-14 |
Повышенное выделение СТГ отмечается при физической работе, во время глубокого сна. Продуцирование и секреция СТГ регулируется двумя пептидами гипоталамуса: сомато- либерином, который стимулирует продуцирование СТГ, и соматостатином, оказывающим обратное действие.
Суточный ритм секреции СТГ с пиками его концентрации выше б н г/мл через 1—3 ч после засыпания независимо от времени суток формируется к 3 мес после рождения. Среднесуточная концентрация СТГ повышается в период полового созревания, снижается после 60 лет; к этому же времени исчезают суточные ритмы. Половых различий в секреции СТГ нет. Спонтанная суточная секреция СТГ у детей в норме и при различных заболеваниях представлена на рис. 9.1.
Поданным Martha и соавт. (1992), скорость секреции СТГ у детей:
- от 3 мес до 10 лет — 13—20 мкг/кг за 24 ч;
- 11 — 15 лет — 32—61 мкг/кг за 24 ч;
- 16— 18 лет — 11 —24 мкг/кг за 24 ч.
Средняя амплитуда пиков содержания СТГ в крови от 7 до 23 нг/мл (11 — 15 нг/мл), частота — 1,3—4,5 (2—3) в час. Имеется положительная корреляция между скоростью роста детей и среднесуточной концентрацией СТГ.
Экскреция СТГ с мочой. Это исследование имеет преимущества по сравнению с определением суточного ритма пиков концентрации СТГ в крови, так как не требует частого забора крови у пациента. Экскреция СТГ с мочой у здоровых детей значительно превышает таковую у пациентов с дефицитом СТГ и идиопатической задержкой роста. Ночная экскреция СТГ с мочой тесно коррелирует с суточной экскрецией (табл. 9.3), в связи с чем целесообразно исследовать только утреннюю порцию мочи. Параллельно с определением СТГ в моче необходимо исследовать и уровень креатинина.
Таблица 9.3. Нормальная экскреция СТГ с мочой у детей
|
Возраст, годы |
СТГ в моче, нг/г креатинина |
|
|
ночная экскреция |
суточная экскреция |
|
|
1-8 9-18 |
7,5—42 (средняя 18) 6,7—39 (средняя 15) |
10,2—30,1 (средняя 15,8) 9,3—29 (средняя 16,2) |
Повышение содержания СТГ в сыворотке крови наблюдается главным образом при акромегалии и гигантизме (СТГ-продуцирующей аденоме гипофиза). Основным в лабораторной диагностике гигантизма и акромегалии является определение уровня СТГ в сыворотке крови натощак (среднее значение трехкратных определений в течение 2—3 дней). Уровень СТГ в крови больных повышается, достигая иногда 400 нг/мл (в 2—100 раз выше средней величины). При близких к нормальным уровням содержания СТГ в крови натощак, для подтверждения диагноза и установления фазы заболевания (активная или неактивная) необходимо исследовать суточный ритм секреции СТГ, а также провести ряд физиологических и фармакологических тестов. При большинстве болезней из-за недостаточности секреции СТГ суточный ритм колебаний содержания СТГ отсутствует. Для уточнения диагноза содержание СТГ в сыворотке исследуют с интервалом 1—2 мес. Важную информацию дает проба с ТРГ. В норме ТРГ не влияет на секрецию СТГ, однако у больных с акромегалией введение ТРГ в 90 % случаев существенно увеличивает содержание СТГ в крови. При акромегалии определение СТГ в сыворотке крови в динамике заболевания необходимо для оценки эффективности консервативной терапии и радикальности хирургического лечения. Медикаментозная терапия акромегалии считается адекватной в случае, если уровень СТГ не превышает 10,0 нг/мл.
Эффективная гамма- или протонотерапия приводит к нормализации концентрации СТГ в крови. Результат гамма-терапии оценивают не ранее чем через 2 мес, а протонотерапии — через 4 мес по окончании лечения. Радикально проведенная операция также способствует нормализации содержания СТГ в течение нескольких дней. Полноту удаления соматотропиномы оценивают с помощью глюкозотолерантного теста с исследованием содержания СТГ в сыворотке крови натощак, а также через 1 и 2 ч после приема глюкозы. Снижение уровня СТГ в ходе теста до 2,5 нг/мл и ниже свидетельствует о радикально проведенной аденомэктомии.
Пониженное выделение СТГ в период роста вызывает карликовость. При гипофизарном нанизме секреция СТГ снижена, суточный ритм секреции отсутствует. Если в пробе, взятой натощак, содержание СТГ превышает 10 нг/мл, его недостаточность может быть исключена. При более низких показателях содержания СТГ в сыворотке крови необходима дополнительная лабораторная диагностика. Проводят различные диагностические пробы, поскольку нижняя граница нормы СТГ в крови близка к пределу чувствительности метода. При выявлении недостаточности СТГ функциональные и фармакологические пробы позволяют исследовать его гипофизарный резерв и установить место локализации дефекта.
Тесты на стимуляцию секреции СТГ (инсулиновый, аргиниковый, тест с L-ДОФА) при гипопитуитаризме с поражением гипоталамо-гипофизарной области отрицательные, т.е. содержание СТГ в сыворотке крови в ходе проб не изменяется или незначительно возрастает, не достигая 10,0 нг/мл, уровень СТГ ниже 7— Ю-нг/мл после двух провокационных проб подтверждает диагноз его недостаточности. У больных с нанизмом Ларона базальный уровень СТГ повышен и все динамические тесты положительные, т.е. уровень СТГ в ходе пробы превышает 10,0 нг/мл или возрастет в несколько раз по сравнению с фоном.
Тесты с СТРГ, ТРГ и с другими тестами помогают установить локализацию поражения в гипоталамо-гипофизарной системе. Если имеется положительная реакция на СТРГ, ТРГ и отрицательная на инсулиновую гипогликемию, то можно предположить наличие очага поражения на уровне гипоталамуса. Отсутствие реакции на СТРГ, ТРГ и инсулиновую гипогликемию свидетельствует о первичном поражении гипофиза.
Уровень СТГ в крови может снижаться у детей с первичным гипотиреозом. Успешное лечение гипотиреоза приводит к нормализации уровня СТГ. Заболевания и состояния, при которых может изменяться содержание СТГ в крови, представлены в табл. 9.4.
Таблица 9.4. Состояния, влияющие на содержание СТГ в крови
|
Увеличение концентрации |
Снижение концентрации |
|
Акромегалия и гигантизм Голодание, стресс, алкоголизм Хроническая почечная недостаточность Посттравматические и постоперационные состояния Порфирия, гипергликемия Эктопическая продукция опухолями желудка, легких Г и перлиту итаризм Физическая нагрузка |
Гипофизарная карликовость Ги перкорти цизм Тучность Химио- и радиотерапия Оперативные вмешательства Синдром Иценко— Кушинга Факторы, вызывающие гипергликемию Г ипопитуитаризм |
Продолжение табл 9.4
|
Увеличение концентрации |
Снижение концентрации |
|
АКТГ, вазолрессин, эстрогены, норадреналин, дофамин, серотонин, клоншшн, пропранолол, альфа-до- фа, бромкриптин, аргинин, инсулин, витамин РР, амфетамин |
Анэнцефалия у плода Прием препаратов: прогестерон, глюкокортикоиды, изопротереиол, метисегрит, фенотиа- зин, соматостатин, глюкоза |