Нейрофиброматоз-2 (центральная форма нейрофиброматоза) характеризуется развитием 2-сторонних
I юврином (шванном) VIII пары черепно-мозговых нервов, реже задних корешков спинного мозга, а также церебральных менингиом [Gutmann D. et al., 1997]. Невринома слуховых нервов может быть единственным проявлением заболевания. Лишь у небольшого числа больных выявляются единичные кожные пятна цвета кофе с молоком и опухоли периферических нервов. К важным диагностическим признакам нейрофиброматоза-2 относятся задняя субкапсулярная катаракта и ретинальные гамартомы, выявляемые, соответственно, в 67% я 22% случаев [Ragge N. et al., 1995]. Обычно симптомы заболевания манифестируют после 20 лет. Таким образом, Клиническая картина нейрофиброматоза-2 заметно отличается от таковой у больных нейрофиброматозом-1. 13 связи с этим считается, что термин «болезнь Реклин- гхаузена» к пациентам с нейрофиброматозом-2 неприменим и должен быть зарезервирован только для «классических» случаев периферического нейрофиброматоза 1 -го типа.
Ген нейрофиброматоза-2 (NF2) локализован на хромосоме 22ql2.2 и был идентифицирован в 1993 году двумя исследовательскими группами [Rouleau G. et al., 1993; Trofatter J. et al., 1993]. Продукт данного гена состоит из 587 аминокислот и имеет значительную гомологию с белками ERM-семейства, обеспечивающими связь компонентов цитоскелета с белками клеточной мембраны. J. Trofatter с соавторами предложили для обозначения кодируемого геном NF2 белка название «мер- лин» (акроним от названий белков ERM-семейства), тогда как группой G. Rouleau было предложено название «гаванномин». Аналогично нейрофибромину, белок мер- лин (шванномин) является ингибитором опухолевого роста. Предполагается, что влияние данного белка на клеточный рост реализуется через специфические пере-
стройки цитоскелета клетки и/или нарушение клеточной адгезии [Gutmami D. et al., 1999; Stokowski R., Cox D., 2000]. В настоящее время имеется большое число данных, свидетельствующих о том, что для формирования шванном и менингиом необходима «двойная инактивация» гена NF2 в клетках опухолевого клона [Trofatter J. et al., 1993; Sainz J. et al., 1994]. В типичных случаях нейрофиброматоза-2 одна из мутаций является наследуемой, тогда как второй аллель утрачивается на постзи- готической стадии в результате спонтанной делеции участка 22ql2.2-локуса, содержащего ген NF2. Показано, что инактивация нормального аллеля (унаследованного от здорового родителя) в результате спонтанной делеции гена в клетках опухолевого клона обнаруживается в большинстве образцов опухолей, полученных от больных нейрофиброматозом-2 [Rouleau G. et al., 1993; Trofatter J. et al., 1993; Kluwe L. et al., 2000]. Более того, инактивация гена NF2 в опухолевых клетках выявляется также у многих больных со спорадическими формами менингиом, шванном, меланом, карцином молочной железы, злокачественных мезотелиом и некоторых других видов опухолей [Bianchi A. et al., 1994; 1995; Ruttledge М. et al., 1994; Sainz J. et al., 1994; Wellenreuther R. et al., 1995]. Это подтверждает универсальное значение повреждений гена NF2 в механизмах онкогенеза как при наследственных (нейрофиброматоз-2), так и при спорадических формах новообразований.
У больных нейрофиброматозом-2 идентифицировано несколько десятков мутаций, расположенных практически во всех 17 экзонах гена NF2. Примерно половина из них являются толковыми мутациями (в большинстве случаев ведущими к синтезу нефункционального «усеченного» белка), тогда как 1/3 мутаций представляют собой крупиц геномные делеции в локусе 22ql2.2 [Rouleau G. et al., 1993; Evans D. et al., 1998; /ucman-Rossi J. et al., 1998; Legoix R et al., 1999]. Мута- i щи с преждевременным обрывом трансляции сопровождаются развитием более тяжелого и раннего фенотипа болезни, тогда как относительно доброкачественные формы нейрофиброматоза-2 характерны для миссенс- мутаций, меняющих ту или структурную аминокислоту белка [Parry D. et al., 1996; Ruttledge M. et al., 1996;
I-Ivans D. et al., 1998].
При проведении прямой ДНК-диагностики нейрофиброматоза-2 обычно используется SSCP-анализ эк- чонов гена NF2 с последующим секвенированием му- I антных образцов ДНК. Кроме того, учитывая возмож- I юсть крупных делеций с вовлечением гена NF2, Р. Legoix с соавторами (1999) предложили исследовать серию внут- ригенных полиморфных маркеров с целью выявления феномена потери гетерозиготности (утраты аллеля). Современный комбинированный подход позволяет при исследовании клеток крови идентифицировать мутации у 14-84% больных нейрофиброматозом-2, причем выяв- ляемость мутаций в среднем почти вдвое выше при семейных формах заболевания по сравнению со спорадическими [Evans D. et al., 1998; Kluwe L., Mautner V.-F., 1998; Zucman-Rossi J. et al., 1998]. Такая разница обусловлена наличием у ряда спорадических больных соматического мозаицизма по мутации, возникающего при повреждении гена NF2 в на постзиготической стадии [Evans D. et al., 1998; Kluwe L., Mautner V.-F., 1998]. Высокая частота соматического мозаицизма существенно осложняет медико-генетическое консультирование у больных нейрофиброматозом-2. Поскольку отсутствие Зчутации в лейкоцитарной ДНК не исключает возможности ее существования в пораженных тнанях, в спорных диагностических случаях для повышения чувствительности мутационного скрининга может быть рекомендовано дополнительное исследование гена NF2 в опухолевой ткани - например, в биоптатах кожных опухолевых узелков [Kluwe L. et al., 2000]. В семейных случаях заболевания определенное значение для установления генетического статуса родственников из группы риска имеет и косвенная ДНК-диагностика носительства мутантной хромосомы, информативность которой, по данным М. Rultledge с соавторами (1993), является весьма высокой.