Наследственные формы генерализованных эпилепсий. Наиболее распространенной формой судорожного синдрома являются фебрильные судороги - кратковременные (обычно до 15 минут) тонико-клонические, тонические или клонические приступы, связанные с лихорадочным состоянием и наблюдающиеся примерно у 3% детей в возрасте до 5 лет [Никанорова М.Ю. и др , 1997]. В 2-7% случаев у лиц, имевших в детстве фебрильные судороги, позднее развиваются стойкие формы эпилепсии с афебрильными припадками. В большинстве наблюдений фебрильные судороги имеют сложное ло- лигенное наследование, однако описаны отдельные семьи с аутосомно-доминантной формой данного заболевания. Гены аутосомио-доминантных фебрильных судорог картированы на хромосомах 2q23-24, 8ql3—21 и 19р13.3 [Wallace R. et al., 1996; Johnson E. et al., 1998; Peiffer A. et al., 1999]. В локусе 2q23-24 расположены несколько весьма подходящих генов-кандидатов (пять субъединиц натриевого канала и один из генов калиевых каналов), один из которых, по-видимому, и обусловливает развитие 2ц-сцепленной формы фебрильных судорог.
Еще одной прогностически благоприятной формой наследственной эпилепсии раннего детского возраста являются доброкачественные семейные младенческие судороги. Они проявляются кластерами генерализованных афебрильных припадков различных типов (кло- нических, тонических или атонических), реже кластерами парциальных припадков, манифестирующих в возрасте от 3 до 12 месяцев, хорошо поддающихся терапии обычными антиконвульсантами и прекращающихся в более позднем возрасте без признаков задержки психомоторного развития [Echenne В. et al., 1994]. «Чистый» фенотип доброкачественных семейных младенческих судорог сцеплен с длинным плечом 19-й хромосомы [Guiponti М. et al., 1997]либо длинным плечом 2-й хромосомы [Malacarne М. et al., 2001], тогда как фенотип, осложненный пароксизмальным хореоатетозом - с перицентромерным участком 16-й хромосомы [Szepetowski Р. etal., 1998]. Иногда поЛедняя форма также может манифестировать в виде изолированных младенческих судорог [Caraballo R.et al., 2001]. Обе указанные формы четко наследуются по аутосомно-доми- пантному типу. Сочетание доброкачественных семейных младенческих судорог с пароксизмальным хореоатетозом позволяет предполагать наличие общих патогенетических механизмов развития этих двух клинически различных пароксизмальных феноменов.
Миоклопичсские эпилепсии представляют собой гетерогенную и обширную групну заболеваний, при которых центральным клиническим симптомом являются полиморфные миоклонические припадки. Самой частой формой из них (до 10% всех идиопатических эпилепсий) является ювенильная миоклоническая эпилепсия Янца, характеризующаяся доброкачественным течением, началом болезни на втором десятилетии жизни, сочетанием проксимальных миоклоний и генерализованных припадков, манифестирующих чаще в утренние часы | Карлов В.А., 1990]. Значительная часть случаев являются семейными, однако тип наследования не вполне уточнен: наиболее вероятным считается аутосомно-ре- цессивный тип наследования либо аутосомно-доминан- тный с неполной пенетрантностью. Гены предрасположенности к ювенильной миоклонической эплепсии картированы на хромосомах 6р11-12 и 15ql4 [Liu A. et al., 1996; Emslie F. et al., 1997], однако не вызывает сомнений дальнейшая генетическая гетерогенность данного заболевания. Генетический локус другой формы миоклонической эпилепсии, описанной лишь в японской популяции - семейной доброкачественной миоклонической эпилепсии взрослых (тип наследования аутосомно- доминантный), картирован на хромосоме 8q24 [Mikami М. et al., 1999]. Наконец, известна еще одна редкая форма миоклонической эпилепсии, манифестирующая в раннем детском возрасте, наследующаяся по ауто- сомно-рецессивному типу и проявляющаяся частыми длительными миоклоническими припадками, тонико- клоническими припадками и фебрильными судорогами [Zara F. et al., 2000]. Ген указанной аутосомно-рецессив- ной младенческой миоклонической эпилепсии картирован в хромосомном локусе 16р13, в тесном сцеплении с геном потенциал-зависимого хлорного канала (CLCN7) [Zara F. et al., 2000]. Поскольку хлорные каналы имеют прямое отношение к реполяризации клеточных мембран, данный ген является очевидным кандидатом для аутосомно-рецессивной младенческой миоклонической эпилепсии.
В 1999 году М. Durner с соавторами картировали ген аутосомно-рецессивной идиопатической генерализованной эпилепсии юношеского возраста, проявляющейся тонико-клоническими припадками и абсансами без миоклонического компонента, на хромосоме 8р 11—12 [Durner М. et аЦ 1999]. В этом же локусе расположен ген |33-субъединицы никотиновного ацетилхолинового рецептора. Принимая во внимание установленную роль никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в развитии наследственных форм эпилепсии (см. выше), данный ген может рассматриваться как подходящий кандидат для аутосомно-рецессивной идиопатической генерализованной эпилепсии юношеского возраста.
Детская абсансная эпилепсия составляет от 5 до 15% всех случаев генерализованных эпилепсий у детей. Данное заболевание чрезвычайно гетерогенно и может проявляться как изолированными абсансами с возникновением припадков в 2-8 лет и исчезновением симптоматики к пубертатному периоду, так и более стойким синдромогс при котором абсансы сочетаются с тонико- клоническими и миоклоническими припадками [Никанорова М.Ю., 1997]. Последний вариант болезни может наследоваться предположительно по аутосомно-рецес- сивному типу; ген данной формы детской абсансной эпилепсии картирован в хромосомном локусе 8q24 [Fong G. cl al., 1998], более теломерно по отношению к KCNQ3- нссоциированной форме доброкачественных семейных неонатальных судорог. Данный пример позволяет проиллюстрировать одну важную особенность наследственных идиопатических эпилепсий - частое расположение локусов этих заболеваний в ви?? протяженных кластеров на определенных хромосомах. Наиболее отчетливый Кластер расположен на длинном плече хромосомы 8: как было указано при изложении предыдущего материала, в области 8q локализованы геньт, как минимум, четырех различных форм наследственных эпилепсий. Другие хорошо изученные кластеры наследственных эпилепсий расположены на хромосомах 15q и 20q. Можно предположить, что такое достаточно компактное расположение локусов наследственных эпилепсий отражает кластеризацию на хромосомах гомологичных генов, принадлежащих к определенным семействам и кодирующих белки с близкими клеточными функциями.
Наследственные формы парциальных эпилепсий. В ряде семей различного этнического происхождения описана новая форма наследственной парциальной эпилепсии -латеральная височная эпилепсия (парциальная эпилепсия со слуховыми симптомами) [Poza J. et al., 1999]. Заболевание начинается на втором-третьем десятилетии жизни, проявляется простыми редко возникающими парциальными припадками (слуховыми, зрительными) с вторичной генерализацией, межприступными височно-затылочными эпилептиформными ЭЭГ-признаками и доброкачественным течением. Тип наследования аутосомно-доминантный, пенетрантность мутантного гена составляет около 80%. Заболевание сцеплено с хромосомным сегментом 10q23.3-24.1, содержащим ряд подходящих генов-кандидатов (гены кальциевых и калиевых каналов, нейротрансмиттерных рецепторов и др.) [Ottman R. et al., 1995; Poza J. et al., 1999].
Семейная парциальная эпилепсия с вариабельными очагами представляет собой редкое заболевание, начинающееся в возрасте от 5 до 25 лет и характеризующееся повторными (преимущественно ночными) парциальными припадками с локализацией эпилептических очагов в лобных, височных и значительно реже затылочных отделах мозга [Xiong L. et al., 1999]. Наследование аутосомно-доминантное с неполной пенетрантностью мутантного гена, характерен благоприятный ответ на лечение традиционными антиконвульсантами. Основной локус данного заболевания картирован в хромосомной области 22ql 1—12 [Xiong L. et al., 1999]; имеются предварительные данные о локализации второго генетического локуса парциальной эпилепсии с вариабельными очагами на хромосоме 2 [Scheffer I. et al., 1998].
Роландическая эпилепсия (доброкачественная эпилепсия 'детского возраста с центротемпоральными спайками) связана с наличием эпилептического очага в мозговой коре на одной стороне центральной борозды [Карлов В.А., 1990]. Клиническая картина характеризуется односторонними лицевыми и фарингооральными припадками и центротемпоральными пиками и высокоамп- литудпыми острыми волнами на ЭЭГ; прогноз заболевания благоприятный, припадки обычно прекращаются к 15 годам. В значительной части случаев роландическая эпилепсия манифестирует как менделируюгцее ауто- сомно-доминантное заболевание. Мутантный ген локализован в хромосомной области 15ql 4 [Neubauer В. et ay 1998]. Совсем недавно была описана аутосомпо-ре- цессивная форма роландической эпилепсии в сочетании с пароксизмальной дистонией и писчим спазмом, ген которой картирован на хромосоме 16р 11.2-12 [Guerrini R. et al., 1999]. В этом же локусе расположен ген доброкачественных младенческих судорог с пароксизмальным хореоатетозом (см. выше), поэтому нельзя исключить возможности того, что данные заболевания являются аллельными.
Для всех перечисленных форм наследственных эпилепсий принципиально возможно проведение косвенной ДНК-диагностики, которая может оказаться весьма ценной для выявления в семье асимптомггых носителей мутантной хромосомы, нуждающихся в тщательном наблюдении и определенных рекомендациях в отношении стиля жизни, профессиональной ориентации и т.п. На практике, однако, такая диагностика практически не проводится из-за крайней редкости необходимых для этого информативных семей с несколькими больными родственниками (это связано не только с небольшим размером семей, но и с относительно низкой пенетрант- ностью мутантного гена при большинстве форм наследственных идиопатических эпилепсий).