Робертсоновские транслокации, или центрические слияния акро- центрических хромосом, являются одним из наиболее распространенных типов хромосомных аномалий у человека. По некоторым данным, их частота составляет 1:1000 новорожденных [796]. Их носители фенотипически нормальны, однако риск самопроизвольных выкидышей и рождения детей с несбалансированным кариотипом существенно варьирует в зависимости от хромосом, вовлеченных в слияние, а также от пола носителя.
В мейозе транслоцированная хромосома и ее два нормальных гомолога формируют тривалент [56, 177, 187]. В зависимости от типа сегрегации образуются 2 варианта генетически сбалансированных гамет (одна с перестройкой и одна с нормальным набором хромосом) и 4 варианта несбалансированных гамет (рис. 6.4). Несбалансированные гаметы в случае оплодотворения приводят либо к моносомии, летальной уже на ранних стадиях, либо к трисомии, фенотипические проявления которой зависят от природы лишней хромосомы.
Анализ частот различных типов сегрегации проводится, как правило, на основе изучения хромосомного набора у потомства до или после рождения. Так, при анализе доимплантационных зародышей установлено, что преобладающей и в оогенезе и в сперматогенезе (70 и
Рис. 6.4. Схема образования гамет у носителя сбалансированной Робертсоновской транслокации между негомологичными хромосомами и варианты зигот после оплодотворения нормальными гаметами
90 % соответственно) является альтернативная (чередующаяся) сегрегация, приводящая к нормальным и сбалансированным гаметам. При этом зиготы с хромосомным дисбалансом образуются, как правило, в результате смежной-1 сегрегации, которая происходит в три раза чаще в оогенезе, чем в сперматогенезе.
Очевидно, более точная информация может быть получена при непосредственном анализе гамет у носителей Робертсоновских транслокаций. Установлено, что в профазе мужского мейоза Робертсоновские транслокации преимущественно формируют тривалент в c/s-конфигу- рации [615, 618], которая способствует чередующемуся (альтернативному) типу сегрегации и доминирует независимо от хромосом, вовлеченных в центрическое слияние (72,2-96,7 % случаев) [56, 451].
Методом гетерологичного оплодотворения яйцеклеток хомячка сперматозоидами от 6 носителей Робертсоновских транслокаций установлено, что отношение несбалансированных наборов хромосом к сбалансированным и нормальным соответствует распределению 3:1 [451].
Собственные исследования анализа хромосомного набора сперматозоидов от пациента с Робертсоновской транслокацией 45,XY,der(13;14) позволяют также отметить преобладание чередующегося типа сегрегации хромосом, при этом частота несбалансированных сперматозоидов составила 8,77 %, а частота сбалансированных сперматозоидов почти в 2 раза превышала частоту сперматозоидов с нормальным кариотипом (40,35 и 26,31 % соответственно) [185]. Аналогичные выводы были сделаны и другими авторами при анализе сперматозоидов от пациента с центрическим слиянием хромосом der(13;14) [685] и анализа кариотипов новорожденных от отцов с Робертсоновскими транслокациями [266]. Тем не менее, механизмы презиготического отбора гамет в пользу сбалансированных сперматозоидов, несущих der(13;14), остаются неясными.
Важной особенностью поведения Робертсоновских транслокаций в сперматогенезе является ассоциация тривалента с половым бивалентом XY, которая часто наблюдается на стадии пахитены у носителей der(13;14), а также у носителей других Робертсоновских транслокаций, в которые вовлечены акроцентрические хромосомы группы G [796]. При этом следует отметить, что нередко такая устойчивая ассоциация приводит к блоку мейоза на стадии пахитены и сопровождается выраженными нарушениями сперматогенеза [56].
Как и при реципрокных транслокациях, частота возникновения несбалансированных гамет оказывается существенно выше частоты несбалансированных кариотипов у потомков (ранних эмбрионов, плодов или новорожденных) [266, 347].
В нашем исследовании при кариотипировании плодов, у которых один их родителей был носителем Робертсоновской транслокации, в 70 % установлен сбалансированный, в 7 случаях — нормальный и в 6 — несбалансированный кариотип (табл. 6.1).
Интерес представляет сравнительный анализ роли различных Робертсоновских транслокаций в возникновении анеуплоидии у потомства. Как известно, большинство Робертсоновских транслокаций у человека (74 %) затрагивают хромосомы 13 и 14 [796]. В структуре обращаемости на пренатальную диагностику лидерами оказываются носители der(13;14) и der(14;21) [267]. Из супружеских пар с Робертсоновскими транслокациями, по нашим данным, они составили 12 и 9 соответственно (табл. 6.2).
Таблица 6.2. Результаты пренатальной диагностики в семьях носителей Робертсоновских транслокаций
|
Тип транслокации |
Носитель |
Собственные результаты |
По [266] |
||||
|
Кариотип плода |
Кариотип плода |
||||||
|
Число случаев |
Нор мальный |
Сбаланси рованный |
Несба- лансиро ванный |
Число случа ев |
Несба- лансиро ванный |
||
|
13q13q |
Неиз вестно |
1 |
0 |
0 |
1 |
- |
- |
|
13q14q |
Мать |
8 |
0 |
8 |
0 |
157 |
0 |
|
Отец |
4 |
0 |
4 |
0 |
73 |
0 |
|
|
Неиз вестно |
3 |
0 |
3 |
0 |
- |
- |
|
|
13q15q |
Мать |
1 |
1 |
0 |
0 |
- |
- |
|
13q21q |
Мать |
1 |
0 |
1 |
0 |
20 |
2 |
|
Отец |
- |
- |
- |
- |
11 |
0 |
|
|
13q22q |
Мать |
1 |
1 |
0 |
0 |
- |
- |
|
Отец |
2 |
0 |
1 |
1 |
- |
- |
|
|
14q21q |
Мать |
7 |
2 |
3 |
2 |
137 |
21 |
|
Отец |
2 |
2 |
0 |
0 |
51 |
0 |
|
|
Неиз вестно |
2 |
1 |
0 |
1 |
- |
- |
|
|
14q22q |
Мать |
2 |
0 |
2 |
0 |
- |
- |
|
Отец |
1 |
1 |
0 |
0 |
- |
- |
|
|
15q21q |
Мать |
2 |
1 |
1 |
0 |
9 |
1 |
|
Отец |
- |
- |
- |
- |
5 |
0 |
|
|
15q22q |
Мать |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
|
Отец |
1 |
0 |
1 |
0 |
- |
- |
|
|
21q21q |
Неиз вестно |
1 |
0 |
0 |
1 |
- |
- |
|
21q22q |
Мать |
1 |
1 |
0 |
0 |
19 |
3 |
|
Отец |
- |
- |
- |
- |
30 |
0 |
|
|
Всего |
|
40 |
10 |
24 |
6 |
512 |
27 |
Любопытно, что der(13;14) наследуется независимо от родительского происхождения и обнаруживается только в сбалансированном кариотипе (табл. 6.2). В то же время, наследование t(14;21) от матери нередко сопровождается трисомией 21, тогда как при отцовском носи- тельстве t(14;21) случаи несбалансированного кариотипа у потомства не зарегистрированы (табл. 6.2). Полученные данные хорошо соответствуют обобщенным результатам других исследований [267, 347].
Обращает на себя внимание явное преобладание в потомстве носителей плодов с Робертсоновскими транслокациями над плодами с нормальным кариотипом (табл. 6.2). При этом наследование продуктов центрического слияния происходит чаще, когда носительницей перестройки является мать [347]. Является ли это случайным или отражает какие-то имманентные особенности сегрегации транслоцированных хромосом в женском мейозе, как ранее было показано в экспериментах на лабораторных мышах-носителях Робертсоновских транслокаций [54], остается неизвестным и заслуживает дальнейшего изучения.
На основе общей частоты несбалансированных гамет, специфичности хромосом, вовлеченных в центрические слияния, можно рассчитать риск рождения жизнеспособных детей с несбалансированным кариотипом. Поскольку у мужчин-носителей транслокаций 13;14, 14;21, 21;22 дисомия по хромосомам 13 и 21 составляет примерно 1/3 от всех несбалансированных сперматозоидов (максимальная частота 26,5 %), теоретический риск рождения ребенка с трисомией 13 или 21 составляет 0-10 % [451]. Если транслокация 14;21 присутствует у матери, то вероятность рождения ребенка с трисомией 21 возрастает и оценивается в 10-15 % [267].
В случае центрического слияния гомологичных хромосом прогнозы намного более мрачные. Теоретически Робертсоновские транслокации возможны для всех 5 акроцентрических аутосом групп D и G. Однако более распространенными являются транслокации 21;21 и реже 13;13 и 22;22. Риск рождения детей с трисомией 21, 13 и 22 при соответствующих транслокациях будет оцениваться в 100 %. Такая ситуация объясняется образованием только двух типов гамет: 1) несущих транслокацию и, следовательно, дисомных по аберрантным хромосомам; 2) нуллисомных по этим хромосомам (рис. 6.5). Образующиеся в результате оплодотворения таких гамет зиготы с моносомией по любой из
Рис. 6.5. Схема образования гамет у носителя Робертсоновской транслокации между гомологичными хромосомами (или изохромосомами по длинным плечам акро-центрических хромосом групп D и G) и варианты зигот после оплодотворения нормальными гаметами
хромосом групп D и G, а также с трисомией 14 и 15 при транслокациях 14;14 и 15;15 оказываются нежизнеспособны [125, 187].
Одной из возможных причин несоответствия теоретически ожидаемого и реального числа анеуплоидии в потомстве гетерозигот по Робертсоновским транслокациям может быть однородительская дисомия (ОРД) — присутствие в кариотипе плода двух продуктов мейоза одной хромосомы от одного из родителей и отсутствие нормального гомолога от другого ^м. раздел 3.2.5). В настоящее время ОРД рассматривается в качестве одного из важных факторов патологии постнатального развития, связанной с дисбалансом импринтированных генов — болезни импринтинга [121]. Постзиготическая коррекция числа хромосом путем элиминации непарного гомолога на ранних стадиях дробления представляется весьма вероятным механизмом ОРД у таких эмбрионов. Поэтому наличие
Робертсоновской транслокации в кариотипе плода особенно в сочетании с мозаицизмом хромосом в плаценте следует рассматривать как важный аргумент в пользу необходимости исключения ОРД у плода (см. главу 9).
Таким образом, вероятность несбалансированного кариотипа у пло- да/ребенка у носителей Робертсоновских транслокаций ниже теоретически ожидаемой и определяется спецификой хромосом, вовлеченных в центрическое слияние. Робертсоновские транслокации не вызывают других аномалий кариотипа и, как правило, не приводят к дисбалансу хромосом, не вовлеченных в центрическое слияние. Наличие Робертсоновской транслокации у плода в сочетании с ограниченным плацентой мозаицизмом хромосом указывает на возможность однородительской дисомии, которая может явиться причиной серьезных нарушений на постнатальных стадиях развития.