Парацентрические инверсии, не изменяющие морфологию хромосомы, представляют собой тип структурных аберраций, которые, как правило, не поддаются идентификации стандартными цитогенетическими методами. Носители парацентрических инверсий регистрируются только при наличии несбалансированных форм у новорожденных с пороками развития. Поскольку хромосомные перестройки, приводящие к дисбалансу генетического материала, как правило, летальны на самых ранних стадиях эмбриогенеза, частота их носителей в популяции оценивается как крайне низкая [589].
Перицентрические инверсии, сопровождающиеся морфологическими изменениями хромосом, представлены в популяции человека достаточно широко и исследованы более детально. Перицентрические инверсии, особенно крупных хромосом, драматически влияют на фертильность (12 % носителей инверсий бесплодны), тогда как фертильность у гетерозигот по парацентрическим инверсиям, как правило, не нарушена [451].
Причиной таких различий являются особенности поведения аберрантных хромосом в гаметогенезе. Известно, что конъюгация хромосом в профазе мейоза при наличии инверсий происходит с образованием петли (рис. 6.6). Предполагается, что локализация точек разрыва в R-сегментах не препятствует образованию инверсионной петли и рекомбинации, в то время как их локализация в G-сегментах или сочетание разрывов в G+- и G--блоках затрудняют гомологичную

Рис. 6.6. Нарушение конъюгации хромосом у гетерозиготы по перицентрической (слева) и парацентрической (справа) инверсии. Кроссинговер в инверсионной петле (отмечен крестом) приводит к образованию аберрантных хромосом [187]


рекомбинацию и могут приводить к гетеросинапсису [241]. Исследования синаптонемного комплекса [437] и хромосомного набора сперматозоидов [451] у мужчин-носителей инверсий показали, что характер рекомбинации зависит не только от локализации точек разрыва, но и от размеров инверсионной петли. Так, инверсия протяженностью менее 30 % хромосомы приводит к полному подавлению рекомбинации между гомологичными хромосомами. В случаях, когда инвертированный участок занимает более 50 % длины хромосомы, рекомбинация происходит с частотой 11-30 %. Если у носителей протяженной инверсии зарегистрирована высокая (25-30 %) частота несбалансированных сперматозоидов, то у гетерозигот по короткому инвертированному сегменту несбалансированных сперматозоидов вообще не обнаружено [784]. Показано также, что у мужчин с нормальной репродуктивной функцией соотношение сперматозоидов с инвертированной и нормальной хромосомой фактически не отличается от 1:1 [451]. Эти результаты принципиально важны для пренатальной диагностики при наличии инверсии в кариотипе родителей.
По нашим данным, в 8 семьях с инверсиями аутосом 2 (2 семьи), 7, 10 (3 семьи), 12 и 16 (табл. 6.1) в 5 случаях кариотип у плода оказался нормальным и в 3 — сбалансированным с унаследованной инверсией. Интересно отметить, что, при относительной редкости пренатально выявленных несбалансированных кариотипов у носителей инверсий (1,7 %) [347], у новорожденных с множественными пороками развития их частота оказывается более высокой [267].
Что касается инверсий гетерохроматиновых районов хромосом 1, 9 и 16, то вопрос о том, являются ли они действительно структурными перестройками, или же их следует рассматривать как варианты нормального полиморфизма, решен в пользу последнего. Согласно Международной номенклатуре хромосом [510] вместо традиционной аббревиатуры inv эти варианты хромосом предложено обозначать как 1ph, 9ph и 16ph. Следует отметить, что еще до этого предложения особенности локализации прицентромерного гетерохроматинового района на коротких плечах хромосом 1, 9 и 16, равно как и хромосомы 19, рассматривались как полиморфные [64] или «физиологические» [158] варианты нормального кариотипа. Многие исследователи придерживаются мнения о структурной и функциональной нейтральности инверсий прицентромерных гетерохроматиновых районов [117]. Между тем, данные некоторых авторов [2] не позволяют полностью исключить негативную роль 9ph в сегрегации мейотических хромосом и ее связь с привычным невынашиванием. В связи с отсутствием единой точки зрения о роли этих хромосомных вариантов в формировании анеуплоидных гамет, и, следовательно, о целесообразности пренатальной диагностики при их наличии, уместно уделить этому вопросу особое внимание.
Известно, что наиболее часто в популяции (1-3 %) представлен полиморфизм прицентромерного гетерохроматина хромосомы 9 — варианты 9ph и реже 9phqh. Среди носителей варианта 9ph женщины встречаются в 1,7 раза чаще, чем мужчины [900].
Согласно нашим данным, такой полиморфизм был зарегистрирован у 130 плодов. В 34 случаях носителем 9ph являлась мать, в 29 — отец, в одном случае — оба родителя и в 66 родительская принадлежность осталась неизвестной (табл. 6.1). При пренатальном кариотипиро- вании установлено преимущественное наследование хромосомы с инверсией гетерохроматинового района независимо от родительского происхождения (45 случаев из 63). В случае, когда носителями являлись оба родителя, плод унаследовал вариант 9ph от матери и нормальный гомолог хромосомы 9 от отца. Несбалансированный кариотип (Тс18 — 2 случая, Тс22, 47,ХХХ и 47,XXY) был установлен у 5 плодов (табл. 6.1), причем хромосомный дисбаланс во всех случаях сочетался с наличием 9ph. Таким образом, частота плодов с несбалансированным кариотипом в группе носителей 9ph оказалась достаточно высокой — 5 из 130 (3,8 %), что пятикратно превышает частоту геномных мутаций в группе низкого риска хромосомных болезней у плода (0,75 %).
Аналогичная ситуация наблюдается и при анализе анамнестических данных — частота детей с хромосомными болезнями у ро- дителей-носителей 9ph оказалась в 5 раз выше, чем в популяции (табл. 6.3). Частота спонтанных абортов и рождение детей с множественными пороками развития у носителей 9ph Cанкт-Петербур- га были сопоставимы с таковыми у гетерозигот по реципрокным и Робертсоновским транслокациям (табл. 6.3). Таким образом, наши данные свидетельствуют против нейтральности инверсии прицент- ромерного гетерохроматина хромосомы 9. Они, скорее, показывают, что вариант 9ph может влиять на нерасхождение хромосом, а также увеличивать вероятность спонтанного прерывания беременности и рождения детей с множественными пороками развития. Эти выводы хорошо согласуются с результатами крупномасштабных популяционных исследований в Японии [900]. Патогенетические механизмы этого явления остаются неизвестными. Предположение о межхромосомном эффекте, т. е. о влиянии 9ph на поведение других хромосом в мейозе и митозе, отчасти подтверждается при исследовании
Таблица 6.3. Частота хромосомного дисбаланса и акушерской патологии у пациентов- носителей структурных аберраций хромосом (согласно анамнестическим данным)

Хромосомная
аберрация
Всего в группе
Спонтанные
аборты
Ребенок с хромосомной болезнью
Ребенок с множе ственными пороками развития

Реципрокные
транслокации
46
16 (37,78 %)
2 (4,34 %)
6 (13,04 %)

Робертсоновские
транслокации
40
9 (22,5 %)
11 (27,5 %)
3 (7,5 %)

9ph
131
17 (22,27 %)
6 (4,58 %)
13 (9,92 %)

хромосомного комплемента в сперматозоидах методом FISH [505] и метафазных пластинок при стандартном кариотипировании по ФГА-стимулированным лимфоцитам периферической крови [656]. Следует подчеркнуть, однако, что статистические данные, касающиеся эффекта 9ph, обычно ограничены сопоставлением частот встречаемости той или иной патологии в группе носителей и в норме (в популяции). Эти исследования, как правило, не подкреплены изучением происхождения анеуплоидии, что принципиально важно для понимания эффекта изучаемой хромосомной аберрации. Ни в одном из описанных в литературе случаев негативного влияния 9ph, как и в наших исследованиях, родительское происхождение дополнительной хромосомы не было установлено. Более того, имеющиеся в нашем распоряжении анамнестические данные не позволяют определить характер пороков развития у ребенка и, тем более, установить их природу. Невозможно также оценить вклад каждого из супругов в осложненный репродуктивный анамнез, т. к. отсутствуют данные о числе браков и другие данные генеалогического анализа. Поэтому вопрос о влиянии варианта 9ph на аномальную сегрегацию хромосом, равно как и его участие в других репродуктивных проблемах по-прежнему нельзя считать окончательно решенным. Вместе с тем, анамнестические данные позволяют отнести носителей варианта 9ph в группу повышенного риска и рекомендовать им при отягощенном акушерском анамнезе пренатальное кариотипирование.
Таким образом, частота несбалансированного кариотипа при наличии хромосомных перестроек у родителей зависит от многих факторов: хромосомой природы и размеров фрагментов, вовлеченных в перестройку, наличия/отсутствия в них гетерохроматина; от частоты рекомбинации и локализации точек разрывов в R- или G- сегментах хромосом. У гетерозигот по хромосомным перестройкам конъюгация хромосом несовершенна и создает условия для аномальной сегрегации хромосом. Эти аномалии ограничены хромосомами, вовлеченными в перестройку, и не затрагивают другие хромосомы. При наличии несбалансированного хромосомного набора механизмы селекции препятствуют прохождению постмейотических стадий сперматогенеза, поэтому большая часть хромосомных аберраций, в том числе и несбалансированных, наследуется от матери.