Антиагреганты - эффективное средство вторичной профилактики после ишемических инсультов и транзиторных ишемических атак. Это было показано во многих плацебо-контролируемых исследованиях и нескольких метаанализах. ОСР инсульта без летального исхода, достигнутое при помощи антиагрегантной терапии у пациентов с транзиторной ишемической атакой или инсультом, составляет 23% (снижение с 10,8 до 8,3% в течение 3 лет). Частота конечных точек инсульта, ИМ или сосудистой смерти снижается на 17% (с 21,4 до 17,7% за 29 мес).
Метаанализ одиннадцати рандомизированных и пла-цебо-кон-троли-руемых исследований, изучающих монотерапию аспирином* как средство вторичной профилактики инсульта определил значение ОСР приблизительно 13% (ДИ 95%, 6-19%) для комбинированных конечных точек инсульта, ИМ или сосудистой смерти. [26]. Не существует взаимосвязи дозы аспирина* с его эффективностью при вторичной профилактике инсульта [26, 27]. Побочные явления со стороны ЖКТ и кровотечения, тем не менее, дозозависимы, и число кровотечений значительно увеличивается при приеме 150 мг аспирина* в сутки [28, 29]. Именно поэтому рекомендуемая суточная доза аспирина* 75-150 мг.
В исследовании Clopidogrel vs. Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events (CAPRIE, Клопидогрел против аспирина* у пациентов с риском ишемических событий) клопидогрел в качестве монотерапии (75 мг/сут) сравнивали с ацетилсалициловой кислотой (325 мг/сут) почти у 20 000 пациентов с инсультом, ИМ и заболеваниями периферических сосудов [30]. Частота комбинированных конечных точек инсульта, ИМ или сосудистой смерти снижалась на 8,7% при приеме клопидогрела, АСР - 0,51% за год. Наибольшая эффективность клопидогрела отмечена у пациентов с заболеваниями периферических артерий. Риск желудочно-кишечных кровотечений (1,99 против 2,66%) и побочных эффектов со стороны ЖКТ (15 против 17,6%) был ниже при лечении клопидогрелом по сравнению с аспирином*.
В исследовании Management of ATherothrombosis with Clopidogrel in High-risk patients with recent transient ischaemic atteck or ischaemic stroke (MATCH, Лечение атеротромбоза у пациентов высокого риска с недавними транзиторными ишемическими атаками или ишемическими инсультами) сравнивали комбинированную терапию клопидогрелом 75 мг и аспирином* 75 мг в сутки с монотерапией клопидогрелом у пациентов с высоким риском транзиторной ишемической атаки (ишемического инсульта). Оно не показало преимуществ комбинированной антиагрегантной терапии в отношении комбинированных конечных точек инсульта, ИМ, сосудистой смерти и госпитализации в связи с наличием сосудистого эпизода. Напротив, комбинированная терапия привела к увеличению геморрагических осложнений, поэтому ее применение не рекомендуется.
В исследовании Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischaemic Stabilization, Management, and Avoidance (CHARISMA, Клопидогрел для высокого риска атеротромбоза и ишемической стабилизации, лечение и профилактика) изучали как первичную, так и вторичную профилактику у 15 603 пациентов и сравнивали комбинацию клопидогрела с аспирином* и монотерапию аспирином* [32]. Так же как и исследование MATCH, оно не показало преимуществ комбинированной терапии, только выявило более высокий риск кровотечений. Пациенты с наличием клинических проявлений, тем не менее, получили значительную выгоду при использовании двойной антиагрегантной терапии.
Изучение сочетания низких доз аспирина* и дипиридамола с замедленным высвобождением проводилось в рамках ^e second European stroke prevention study (ESPS2, Второе Европейское исследование по предупреждению инсультов) с участием 6602 пациентов с транзиторной ишемической атакой или инсультом [34]. Пациенты были рандомизированы в следующие группы: аспирин* (25 мг дважды в день), дипиридамол замедленного высвобождения (200 мг дважды в день), сочетание аспирина* и дипиридамола замедленного высвобождения, а также плацебо. В отношении первичных конечных точек инсульта сочетание препаратов было эффективнее монотерапии аспирином* (ОСР 23%; АСР 3%) и плацебо (ОСР 37% АСР 5,8%). При монотерапии аспирином* ОСР инсульта снижался на 18% (АСР 2,9%), а при монотерапии дипиридамолом - на 16% (АСР 2,9%) по сравнению с плацебо. Осложнения в виде массивных кровотечений чаще наблюдались у пациентов, получавших аспирин* или аспирин* в сочетании с дипиридамолом
замедленного высвобождения, тогда как частота кровотечений в группе пациентов, получавших дипиридамол, была сходна с таковой в группе, получавшей плацебо. Осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы развивались с одинаковой частотой у пациентов, получавших аспирин* или дипиридамол. У пациентов с ИБС не увеличился риск развития ангинозных приступов или ИМ при назначении дипиридамола замедленного высвобождения [35]. В инициированном исследователем открытом исследовании European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischaemia Trial (ESPRIT, Профилактика инсульта при обратимой ишемии в Европе/Австралии) были рандомизированы 2739 пациентов с предполагаемыми атеротромботическими транзиторными ишемическими атаками или малым инсультом в следующие группы: аспирин* (30-325 мг в день), комбинация аспирина* с дипиридамолом, с последующим наблюдением в течение 3,5 года. Первичной конечной точкой исследования являлась комбинация смерти от сосудистых причин, инсульта, ИМ и значительных кровотечений. Частота первичных конечных точек составила 16% у пациентов, получавших аспирин*, и 13% у пациентов, получавших аспирин* в сочетании с дипиридамолом, с ОСР 20% (АСР 1%) [36]. В группе, получающей комбинированную терапию, 34% пациентов преждевременно прекратили участие в исследовании в основном вследствие таких нежелательных явлений, как головная боль (13% в группе пациентов, получающих аспирин*). Метаанализ всех исследований по профилактике развития инсульта, изучающих монотерапию аспирином* по сравнению с комбинацией аспирина* и дипиридамола, показал ОСР в пользу комбинированной терапии в отношении комбинированных сосудистых конечных точек на 18% (95% ДИ, 9-26%).
Непосредственное сравнение клопидогрела и аспирина* в сочетании с дипиридамолом замедленного высвобождения проводилось в рамках исследования PRoFESS [37]. Не было выявлено различий эффективности относительно всех конечных точек и в различных подгруппах пациентов. Аспирин* в сочетании с дипиридамолом замедленного высвобождения чаще, чем клопидогрел, вызывал внутричерепные кровоизлияния, а также в данной группе пациенты чаще преждевременно прекращали исследование из-за головной боли (5,9% по сравнению с 0,9%). В табл. 15a.2 представлены рекомендации Совета по инсульту Американской ассоциации кардиологов по проведению антиагрегантной терапии [38].
Таблица 15a.2. Рекомендации по антиагрегантной терапии Совета по инсульту Американской ассоциации кардиологов

Антиагрегант	Рекомендации	Класс, уровень доказательности
Аспирин*	В дозировке 50-325 мг/сутки является приемлемым для первоначальной терапии	IIa, A
	Дополнительное назначение аспирина* к клопидогрелу повышает риск кровотечений и не рекомендуется при ишемическом инсульте или транзиторной ишемической атаке	III, A
	Нет доказательств, что повышение дозы аспирина* у пациентов с ишемическими цереброваскулярными событиями, на фоне его приема, является эффективным	IIa, B
Клопидогрел	Клопидогрел приемлем для первоначальной терапии	IIa, A
	Клопидогрел может иметь преимущество по сравнению с изолированным применением аспирина* на основании прямых сравнительных исследований	IIb, B
	Клопидогрел может применяться у пациентов, имеющих аллергические реакции на аспирин*	IIa, B
Дипиридамол	В комбинации с аспирином* дипиридамол приемлем для первоначальной терапии	IIa, A

	Предполагается, что комбинация аспирина* с дипиридамолом эффективнее изолированного применения аспирина*	IIa, A
	В сравнении с изолированным применением аспирина* комбинация аспирина* с дипиридамолом безопасна	IIa, A
Общие	Для пациентов с некардиоэмболическим ишемическим инсультом или транзиторной ишемической атакой рекомендуется антиагрегантная, а не антикоагулянтная, терапия для снижения риска повторного инсульта или других сердечно-сосудистых событий	I, A
	Недостаточно данных для разработки доказательных рекомендаций относительно выбора между аспирином* и другими антиагрегантами. Выбор антиагреганта должен быть индивидуальным на основании факторов риска, толерантности и других клинических характеристик пациента	IIb, B
	Хотя для пациентов с некардиоэмболическим инсультом предлагаются различные антиагреганты, не было исследований препарата или комбинаций препаратов у пациентов, у которых произошло цереброваскулярное ишемическое событие на фоне приема аспирина*	IIa, B