История токсикологии — это в значительной степени история поиска специфических противоядий (антидотов) — наиболее радикальных этиотропных фармакологических средств лечения отравлений.
Антидот (противоядие, «даваемое против») — это фармакологическое средство, применяемое при лечении отравлений и способствующее обезвреживанию яда или предупреждению и устранению вызываемого им токсического эффекта» Таким образом, антидот является фармакологическим антагонистом.
Основы классификации антидотных средств разработаны С. Н. Голиковым и С. И. Локтионовым (1977). В современном понимании к антидотам относят:

1. Препараты, инактивирующие яды путем взаимодействия с ними:

• прямого химического;
• опосредованного химического;
• иммунологического.
  

2. Препараты, устраняющие последствия воздействия ядов на биологические структуры по одному из следующих механизмов:

а)              биохимическому;
б)              физиологическому (функциональному, фармакологическому).
Ранее к средствам антидотной терапии относили и активированный уголь как неспецифический сорбент. В настоящее время этот метод лечения отравлений относят к энтеросорбции (гастроинтестинальная сорбция).
Антидоты прямого химического взаимодействия. Антидоты этой группы непосредственно связываются с токсикантами. При этом происходит химическая нейтрализация свободно циркулирующего яда или образование малотоксичного комплекса.
Наиболее распространенными представителями данной группы противоядий являются хе- латирующие агенты — комплексообразователи. К этим средствам относятся вещества, ускоряющие элиминацию из организма металлов путем образования с ними водорастворимых малотоксичных комплексов, легко выделяющихся через почки.
Производные полиаминполикарбоновых кислот (тетацин-кальций) активно связывают свинец, цинк, кадмий, никель, хром, медь, марганец, кобальт. Комплексообразователи, имеющие в структуре две тиоловые (-SH) группы (унитиол, сукцимер), используются для выведения из организма мышьяка, ртути, сурьмы, кобальта, цинка, хрома, никеля. Препараты с одной тиоло- вой группой (d-пеницилламин, N-ацетилпеницилламин) образуют менее прочные комплексы с этими металлами, но в отличие от последних всасываются в желудочно-кишечном тракте и потому могут назначаться через рот.
Другие хелатирующие препараты такие, как дефероксамин, избирательно связывают железо, а прусская синь (калия ферроцианат) — таллий.
Антидоты опосредованного химического взаимодействия. К таким противоядиям относятся метгемоглобинообразователи — антидоты цианидов и сульфидов, в частности натрия нитрат, амилнитрит, антициан. Как и прочие метгемоглобинообразователи, эти вещества окисляют двухвалентное железо гемоглобина до трехвалентного состояния.
Основным механизмом токсического действия цианидов и сульфидов является взаимодействие с трехвалентным железом цитохромоксидазы, которая утрачивает при этом свою физиологическую активность. С железом, находящимся в двухвалентном состоянии (гемоглобин), эти токсиканты не реагируют. Если отравленному быстро ввести в необходимом количестве метге- моглобинообразователь, то образующийся метгемоглобин (железо трехвалентное) будет вступать в химическое взаимодействие с ядами, связывая их и препятствуя поступлению в ткани. Более того, концентрация токсикантов в плазме крови понизится и возникнут условия для разрушения обратимой связи сульфид- и/или циан-иона с цитохромоксидазой.
Иммунные противоядия. Антидоты этой группы разрабатываются на основе принципа получения антител к ядам. На практике существуют значительные ограничения возможности использования антител (в том числе моноклональных) в целях лечения и профилактики многих интоксикаций.
В настоящее время показана возможность создания антидотов на рассматриваемом принципе в отношении некоторых фосфорорганических соединений (зоман, малатион, фосфакол), гликозидов (дигоксин), дипиридилов (паракват) и др. Однако в клинической практике препараты, разработанные на принципе иммунного противоядия, применяются в основном в отношении сердечных гликозидов и токсинов белковой природы (ядов змей, рицина, ботулотоксина).
Биохимические противоядия. К данной группе относятся препараты, разрушающие связь «биомишень — яд» или препятствующие образованию подобной связи — кислород, ацизол, реактиваторы (дипироксим) и обратимые ингибиторы (аминостигмин) холинэстеразы, пири- доксальфосфат или модифицирующие метаболизм ксенобиотиков путем индукции либо ингибирования естественных биохимических систем детоксикации (этанол, тиосульфат натрия, ацетил- цистеин, зиксорин, фенобарбитал, левомицетин, перфторан и др.).
Кислород используют при интоксикациях различными веществами, однако специфическим противоядием он является для оксида углерода. Оксид углерода (угарный газ) имеет высокое сродство к двухвалентному железу гемоглобина, с которым образует прочный, хотя и обратимый
комплекс — карбоксигемоглобин. Кислород конкурирует с оксидом углерода за связь с гемоглобином и при высоком парциальном давлении вытесняет его (эффект Холдена).
Реактиваторы холинэстеразы. Вещества, содержащие оксимную группу в молекуле, способны разрушать обратимый комплекс ФОС-энзим, т. е. дефосфорилировать холинэстеразу. Они получили название «реактиваторы холинэстеразы»: пралидоксим (2ПАМ), дипироксим (ТМБ4), токсогонин и др., Препараты малоэффективны при интоксикациях веществами, вызывающими быстрое «старение» холинэстеразы (зоман).
Оксимы способны вступать в химическую реакцию со свободно циркулирующими в крови ФОС, а следовательно, выступать и в качестве химических антагонистов.
При тяжелом остром отравлении гидразином и его производными (ракетные топлива, противотуберкулезные лекарственные препараты) в тканях резко снижается содержание пиридок- сальфосфата. Пиридоксин — антагонист гидразина в действии на организм. При введении в организм отравленного с лечебной целью это вещество превращается в пиридоксаль. В итоге нормализуется содержание пиридоксальфосфата в тканях, устраняются многие неблагоприятные эффекты гидразина, в частности судорожный синдром.
Еще одним примером биохимического антагониста является метиленовый синий, используемый при интоксикациях метгемоглобинообразователями. Этот препарат при внутривенном введении в форме 1% раствора увеличивает активность НАДН-зависимых метгемоглобинре- дуктаз и тем самым способствует понижению уровня метгемоглобина в крови отравленных.
Относительно новым способом ускорения выведения всосавшихся в кровь ядов является фармакологическая регуляция ферментативной активности или стимуляция биохимических механизмов естественной детоксикации организма, т. е. речь идет о противоядиях, модифицирующих метаболизм ксенобиотиков. Суть данного способа сводится к направленному изменению токсикокинетики яда путем модификации скорости его биотрансформации с целью снижения токсичности. Впервые эта идея была высказана А. Соппеу более 30 лет назад (1967).
Молекулярные механизмы биохимической детоксикации можно условно разделить на два типа. Первый представляет реакции, связанные с функционированием монооксигеназных ферментных систем гладкого эндоплазматического ретикулума клеток (система цитохрома Р-450, главным образом печени), и сопряженные с ними реакции конъюгации при действии на организм преимущественно липотропных соединений. Второй — объединяет молекулярные механизмы, локализованные в цитозоле, митохондриях, пероксисомах, лизосомах, и обеспечивает биотрансформацию водорастворимых ксенобиотиков.
Основные пути регулирования биохимических систем детоксикации состоят в следующем:

• повышение (индукция) или снижение (ингибирование) активности процессов биотрас- формации в зависимости от того, в какую сторону изменяется токсичность метаболитов по отношению к исходному соединению: меньшую (барбитураты, бензодиазепины) или большую (дихлорэтан, малатион, спирты);
• активация реакций конъюгации,
• купирование побочных эффектов процессов биотрансформации, повышение активности механизмов антирадикальной и антиперекисной защиты.
• модификация активности достаточно специфично действующих энзимов (алкогольде- гидрогеназа, роданаза) при интоксикациях вполне конкретными веществами — спиртами, цианидами.

В настоящее время помимо родоначальников — фенобарбитала и SKF-525 А — известны многие сотни соединений, способных увеличивать или снижать активность ферментных систем детоксикации. Однако в клинических условиях для модификации токсикокинетики ядов используются лишь единицы из этой большой группы препаратов. Все дело в том, что известные до настоящего времени индукторы или ингибиторы проявляют эффект слишком поздно или обладают нежелательной физиологической активностью, т. е. сами подвергаются биотрансформации или оказывают специфическое фармакологическое действие, например, вызывают наркотический сон.
Только в последние годы появились сообщения о новых веществах -- химически инертных перфторуглеродных соединениях как возможных средствах управления кинетикой ядов.
Используемые в практике оказания помощи отравленным препараты могут быть отнесены к одной из следующих групп:
А. Ускоряющие детоксикацию:

• тиосульфат натрия — при отравлениях цианидами;
• ацетилцистеин, перфторан — при отравлениях парацетамолом, дихлорэтаном и некоторыми другими хлорированными углеводородами, нитрилами.

Б. Ингибиторы метаболизма:

• этиловый спирт — при отравлениях метанолом, этиленгликолем;
• левомицетин — при отравлениях дихлорэтаном и другими хлорированными углеводородами.

Физиологические противоядия. Эти препараты не вступают с токсикантом в химическое взаимодействие, не вытесняют его из связи с ферментом. В основе антидотного эффекта лежит изменение скорости оборота нейромедиатора в синапсе (ацетилхолина, ГАМК, серотонина и т. д.) и непосредственное действие на постсинаптические рецепторы.
Впервые возможность использования противоядия (атропина) с таким механизмом действия была установлена Шмидебергом и Коппе (1869). Позже стало известно, что атропин ослабляет токсические эффекты, вызываемые пилокарпином и физостигмином, а последний, в свою очередь, может ослабить эффекты, вызываемые токсическими дозами атропина. Эти открытия послужили основанием для становления учения о «физиологическом антагонизме ядов» и «физиологических противоядиях».
Специфичность физиологических антидотов ниже, чем у веществ с химическим и биохимическим антагонизмом. Практически любое соединение, возбуждающее проведение нервного импульса в синапсе, будет эффективно в той или иной степени при интоксикациях веществами, угнетающими проведение импульса, и наоборот. Так, холинолитики оказываются достаточно эффективными при отравлении большинством холиномиметиков, а холиномиметики, в свою очередь, могут быть использованы при отравлениях антихолинергическими токсикантами.
В качестве физиологических антидотов в настоящее время используют:

• атропин и другие холинолитики при отравлениях фосфорорганическими соединениями (хлорофос, дихлофос, фосфакол, зарин, зоман и др.) и карбаматами (прозерин, аминостигмин, байгон и др.);
• галантамин, приридостигмин, аминостигмин (обратимые ингибиторы холинэстеразы) при отравлениях атропином, скополамином, BZ, дитраном, димедролом и другими веществами с холинолитической активностью (в том числе трициклическими антидепрессантами и некоторыми нейролептиками);
• бензодиазепины, барбитураты при интоксикациях ГАМК-литиками (бикукуллин, норборнан, бициклофосфаты, пикротоксин и др.);
• флюмазенил (антагонист ГАМКА-бензодиазепиновых рецепторов) при интоксикациях бензодиазепинами;
• налоксон (конкурентный антагонист опиоидных ц-рецепторов) — антидот наркотических анальгетиков.

Антидотная терапия в большинстве случаев высокоспецифична и поэтому с оптимальной эффективностью может быть использована при достоверной клинико-лабораторной идентификации острого отравления. В противном случае при ошибочном введении антидота в большой дозе возможно его токсическое влияние на организм.
Эффективность антидотной терапии значительно снижена на терминальной стадии острых отравлений при тяжелых нарушениях кровообращения и газообмена, что требует одновременного проведения реанимационных мероприятий.
Попытки корригировать рекомендуемые способы применения антидотов, ориентируясь на состояние пострадавшего у его постели, допустимы только для высококвалифицированного специалиста, имеющего большой опыт использования конкретного противоядия. Наиболее частая ошибка, связанная с применением антидотов, обусловлена попыткой усилить их эффективность, повышая вводимую дозу. Такой подход возможен лишь при применении некоторых физиологических антагонистов (атропин при отравлениях фосфорорганическими соединениями), но и здесь имеются жесткие ограничения, лимитируемые переносимостью препарата. Например, по
пытка увеличения дозы налоксона при опиатных отравлениях в условиях недостаточного купирования признаков гипоксии может закончиться развитием отека легких у больного.
В реальных условиях, как и для многих других этиотропных препаратов, схема применения антидотов предварительно отрабатывается в эксперименте и лишь затем рекомендуется практическому здравоохранению. Поскольку некоторые виды интоксикации встречаются нечасто, порой проходит продолжительное время перед тем, как в условиях клиники удается окончательно сформировать оптимальную стратегию использования средства.
Комплексные антидотные рецептуры. В некоторых случаях к разрабатываемым антидотам предъявляются особо жесткие требования. Так, антидоты боевых отравляющих веществ должны обладать не только высокой эффективностью, но и прекрасной переносимостью, поскольку препараты выдаются на руки военнослужащим и четкий контроль за правильностью их использования организовать весьма затруднительно.
Один из путей решения поставленной задачи — создание антидотных рецептур. В состав таких рецептур включают препараты-антагонисты действия токсиканта на разные подтипы структур-мишеней, вещества с различными механизмами антагонизма, а иногда и средства коррекции неблагоприятных эффектов антагонистов. За счет этого удается значительно снизить дозы препаратов, входящих в рецептуру, повысить терапевтическую широту (переносимость) антидота. По такому принципу разрабатываются антидоты ФОБ.
Так, в состав профилактических рецептур входят вещества с биохимическим и физиологическим антагонизмом: холинолитики и обратимые ингибиторы холинэстеразы; в состав антидота само- и взаимопомощи вводят несколько холинолитиков, «прикрывающих» различные типы хо- линорецепторов, и реактиваторы холинэстеразы.
При разработке рецептур исходят из того, что препараты должны быть токсикодинамиче- ски совместимы, иметь близкие токсикокинетические характеристики.
Критерии разработки новых антидотов. Развитие проблемы разработки антидотных средств имеет серьезные ограничения. Они связаны прежде всего с бурным прогрессом химической промышленности в XX и текущем столетиях. К настоящему времени существует всего около 30 наименований антидотных препаратов. В то же время в мире производится более 1 млн наименований химических веществ в год, причем в промышленность, сельское хозяйство и сферу быта внедряется около 1000 новых химикатов. Из 5 млн известных химических соединений 53500 признаны потенциально опасными. Создать к каждому из этих токсикантов специфический антидот в настоящее время представляется нереальной задачей. Факторами, ограничивающими применение антидотов, являются также «лимит эффективного времени» (действие только в ранней, токсикогенной фазе отравления) и небольшая терапевтическая широта большинства препаратов. Кроме того, ядов со строго избирательным действием относительно немного, большинство ксенобиотиков обладают политропной активностью. В условиях военных конфликтов, химических аварий и катастроф высока вероятность комбинированных поражений, когда практически отсутствует возможность точной верификации поражающего агента.
К числу критериев, позволяющих определить вещества, разработка антидотов к которым имеет смысл в современных условиях можно отнести:

• потенциальную возможность применения токсиканта с военными, диверсионнотеррористическими и полицейскими целями;
• большие масштабы производства и высокую вероятность быстрого формирования массовых поражений людей при авариях и катастрофах;
• высокую токсичность ксенобиотика в сочетании с обратимостью действия на системы- мишени;
• изученные механизмы токсического действия, позволяющие предполагать возможность разработки противоядия;
• результаты исследований о наличии веществ-антагонистов.

Антидотная терапия незаменима, когда помощь должна быть оказана быстро и большому количеству пострадавших, когда нет возможности сделать это в условиях хорошо оснащенной специализированной клиники.