Иммунная или неиммунная тромбоцитопения может быть вызвана повышенной деструкцией тромбоцитов, сниженной их продукцией, дилюцией (при массивной трансфузии) или комбинацией этих механизмов. Деструктивные формы являются преобладающими. Они характеризуются укороченным сроком жизни тромбоцитов, увеличенным средним объемом клеток, нормальным уровнем мегакариоцитов в крови и неадекватным ответом больного на трансфузию тромбоцитов (Kastle et al., 1986, 1987). У некоторых новорожденных фактор, вызывающий или ускоряющий деструкцию тромбоцитов, не определяется, но у ребенка обнаруживается повышенный уровень тромбоци- тарно-ассоциированного IgG и/или ДВС. Число тромбоцитов lt;100х109/л (100 000/мкл) представляет значительный клинический риск для недоношенного новорожденного.
Повышенную деструкцию тромбоцитов могут вызывать различные состояния у матери (алло- и аутоиммунные антитела, прием анти-тромбоцитарных препаратов, гипертония и пре-эклампсия, Rh-гемолитический конфликт, плацентарные инфаркты, сосудистые нарушения с или без ДВС, все виды стресса) или у новорожденного (ДВС, бактериальные и вирусные инфекции, сепсис, респираторный дистресс-синдром, персистирующая легочная гипертензия, асфиксия, искусственная легочная вентиляция, гипотермия, введение катетеров, фитотерапия, обменная трансфузия с использованием хранившейся крови, применение гепарина, врожденные инфекции, токсоплазмоз, краснуха, герпес, некротизирующий энтероколит, полицитемия и др.).
При всех этих деструктивных формах тромбоцитопений трансфузии тромбоцитов показаны только в случае возникновения кровотечений (De Palma J., Luban N., 1990).
Сниженная леструкпия тромбоцитов у новорожденных ассоциируется обычно с наследственной панцитопенией (анемия Фанкони), синдромом врожденной мегакариоцитарной гипо- и аплазии с деформацией скелета и отсутствием лучевой кости (TAR-синдром), врожденным лейкозом и системным гистиоци- тозом, некоторыми генетически детерминированными тромбоцитопениями, метастазами в костный мозг нейробластомы. Синдормы, связанные с дисфункцией тромбоцитов — May—Hegglin, Bernard—Soulier, Wiscott—Aldrich — также сопровождаются тромбоцитопенией. Повышенное потребление тромбоцитов может возникать локально, например, при гемангиоме.
Возможны функциональные нарушения тромбоцитов, а также многофакторные механизмы тромбоцитопений.
Неиммунная вторичная тромбоцитопения новорожденных обычно наблюдается в первые дни после рождения, чаще у очень маленьких, недоношенных детей и у детей, родившихся от матерей с пре-эклампсией; часто связана с эритробластозом и гранулоцитопенией, обусловленных, по-видимому, гипоксией. Лечение во всех случаях вторичных, неиммунных тромбоцитопений должно быть направлено прежде всего на купирование основного заболевания, тогда как трансфузионная терапия тромбоцитами служит паллиативной мерой и применяется обычно при наличии кровотечения (Sacher R. et al., 1989).
Иммунные тромбоцитопений новорожденных — группа тромбоцитопеничес- ких заболеваний, при которых деструкция тромбоцитов in utero вызывается IgG, антитромбоцитарными антителами, образуемыми у матери и проходящими через плаценту. Это могут быть аутоантитела (при иммунной тромбоцито- пенической пурпуре или системной красной волчанке у матери) или алло(и- зо)-антитела, направленные против антигенов фетальных тромбоцитов отцовского происхождения. Во всех случаях иммунная тромбоцитопения — транзи- торное, пассивно передаваемое заболевание у здорового во всех других отношениях новорожденного, сопряженное, однако, с высоким риском кровоизлияний в мозг с неврологическими осложнениями и высокой смертностью. Иммунные тромбоцитопений встречаются у 25—40% новорожденных.
- Аутоиммунная тромбоцитопения.
Тромбоцитопения у плода или новорожденного развивается в ответ на трансплацентарный перенос тромбоцитарных аутоантител от матери с активной или неактивной (случайно выявленной) иммунной тромбоцитопенией (ИТП). Пассаж аутоантител через плаценту ведет к опсонизации тромбоцитов ребенка с развитием у него тромбоцитопений (Gill F., 1974; Pearson Н., Mcintosh S., 1978). Диагноз аутоиммунной тромбоцитопений обычно очевиден при наличии в анамнезе у матери ИТП и/или присутствия повышенного количества тромбоцито-ассоциированных иммуноглобулинов (Samuels В. et al., 1990). ИТП у матери может индуцировать умеренную или тяжелую тромбоцитопению у плода или новорожденного, независимо от клинического статуса матери. Тромбоцитопения у новорожденного непредсказуема, ни один из клинических или лабораторных параметров не может предсказать риск развития тромбоцитопении у ребенка (Kaplan С. et al., 1990). Половина новорожденных — от 30 до 50%, по данным разных авторов (Sacher R. et al., 1989; Kaplan C. et al., 1982,
- , родившихся от матерей с ИТП имеют тромбоцитопению при рождении или вскоре после него. Тромбоцитопения у плода может появиться уже на 18—20-й неделе беременности и нарастать по мере увеличения гестационного возраста. После родов тромбоцитопения усиливается в первые дни жизни ребенка, достигая максимума на 3—5-й день, и может продолжаться от 10 до 60 дней и даже до 2—4 месяцев (Kaplan С. et al., 1990). Геморрагии у новорожденного обычно возникают при уровне тромбоцитов lt; 50 х 109/л, а нередко и lt; 20х Ю9/л.
Поскольку аутоиммунную тромбоцитопению ни предсказать, ни предупредить нельзя, логичной мерой ее предупреждения с 70-х годов применялось родоразрешение кесаревым сечением у всех матерей с ИТП. Недавно предложенный метод чрескожного исследования пуповинной крови позволяет ограничить частоту прерывания беременности только случаями тяжелой тромбо- цитопении плода (lt;50* 109/л). Однако высказывается мнение и о нецелесообразности применения травматичных методов исследования крови плода у всех матерей с ИТП (Kaplan С. et al., 1992). Это мнение основано на следующих предпосылках:
- у беременных женщин с ИТП тромбоцитопения у плода наблюдается в 30—40% случаев;
- тяжелая антенатальная тромбоцитопения встречается только у 10—20% тромбоцитопенических новорожденных — единственная ситуация, чреватая риском внутричерепных геморрагий;
- не у всех плодов с тяжелой антенатальной тромбоцитопенией может возникать кровоизлияние в мозг;
- риск серьезных последствий болезни, по-видимому, не превышает 3—5%, риск же, связанный с применением исследования пуповинной крови, составляет 0,3—3%.
Лечение аутоиммунной тромбоцитопении у матери рекомендуют начинать как только подтверждена беременность у женщины высокого риска (т.е. наличие аутоиммунной тромбоцитопении, наличие в анамнезе больного новорожденного, у которого установлено, что он являлся PlAl(Zwa) антиген-отрицательным) и включает комбинированное применение низких доз преднизолона per os, внутривенно IgG. Однако целесообразность применения какого-либо лечения у матери в ранние сроки беременности при выявлении ИТП спорна (Burrows, Kelton, 1988).
Постнатальная терапия аутоиммунной тромбоцитопении новорожденных включает: кортикостероиды, внутривенно IgG в низких дозах (1 г/кг/день в течение 1—3 дней) в качестве гемостатических средств, обменные трансфузии (Bussel et al., 1991). Антитромбоцитарные антитела при ИТП у матери обладают широким спектром реактивности против всех тромбоцитов, поэтому трансфузии тромбоцитов новорожденному с аутоиммунной тромбоцитопенией от обычных доноров, от матери или других членов семьи, как правило, имеют короткий срок жизни у новорожденного и используются только как средство неотложной терапии при геморрагиях (Pearson Н., Mclntoch S., 1978). Для удаления циркулирующих антител и для обеспечения больного тромбоцитами может использоваться обменная трансфузия. При этом следует избегать гепарина из-за опасности усиления кровоточивости. При отсутствии продолжающегося кровотечения тромбоциты не должны, по-видимому, использоваться профилактически.
- Аллоиммунная тромбоиитопения.
Наиболее распространенная форма тромбоцитопенической пурпуры у «здоровых» новорожденных, т.е. родившихся от матери без ИТП в анамнезе. Она встречается в 75% случаев всех тромбоцитопений у новорожденных (Kevy S., 1990). Поданным Kaplan С. et al. (1992), частота тромбоцитопенической пурпуры оценивается в 1/1500—1/5000 живых новорожденных. Риск неврологических осложнений достигает 20%, смертность — 10% (Mueller-Eckhardt С. et al., 1989; Blanchette U. et al., 1990). Эти осложнения могут возникать сразу после родов или через несколько часов после них. Число тромбоцитов обычно низкое при рождении и имеет тенденцию к снижению в первые 24—48 ч жизни. Число тромбоцитов lt; 150* 109/л требует подтверждения подсчетом путем фазовой микроскопии.
В основе заболевания — трансплацентарный пассаж материнских алло-антител к отцовским антигенам на фетальных тромбоцитах. Плод, тромбоциты которого обладают отцовскими антигенами, отсутствующими на материнских тромбоцитах, может иммунизировать мать во время беременности или родов посредством патологического процесса, сходного с гемолитической болезнью новорожденных (ГБН). Результатом является образование у матери IgG антител, которые, проходя через плаценту, вызывают тромбоцитопению у новорожденного. В отличие от ГБН, при аллоиммунной тромбоцитопении новорожденных поражаться может и первый ребенок. Число тромбоцитов у матери может быть нормальным.
В развитии аллоиммунной тромбоцитопении плода и новорожденного играют роль специфические тромбоцитарные антигены системы HPA-Ia -Р1А1, Zwa, локализующиеся на гликопротеине (GP)IIIa, и реже — системы НРА-5 (Вг = Zav = Нс), локализованные на комплексе GP Ia/IIa (Von Dem Воте A. et al., 1991). HLA-антигены, часто встречающиеся в сыворотке беременных женщин, как показали проспективные исследования (Sharon, Amar, 1981), тромбоцитопению не вызывают. Теоретически в отдельных случаях аллоиммунная тромбоцитопения может быть обусловлена AB0-несовместимостью, хотя описания таких случаев нет.
Первый ребенок при НРА-1а-аллоиммунизации поражается в 50% случаев, почти у 10% заболевание протекает бессимптомно (Kaplan С. et al., 1992). Риск развития заболевания при повторных беременностях достигает 80%, что требует применения профилактических мер — внутриматочных трансфузий материнских тромбоцитов, лечение матери кортикостероидами, внутривенно IgG для ингибирования продукции антител и их трансплацентарного пассажа (Kaplan С. et al., 1992).
Клинические симптомы аллоиммунной тромбоцитопении новорожденных варьируют в широких пределах — от легкой пурпуры или гематомы (в 65% случаев) до массивных висцеральных геморрагий, чаще всего — внутрижелудочковых (внутричерепных) — в 20% случаев. Смертность первых заболевших новорожденных составляет 7% (Kaplan С. et al., 1990). Наибольший риск геморрагий — во время и сразу после родов. Число тромбоцитов при этом редко превышает 20 х 109/л (обычно 5х 109/л) и кровотечения у плода и новорожденного более тяжелые, чем те, которые наблюдаются при аутоиммунной тромбо- цитопении (Castle et al., 1986). Высокий риск угрожающих жизни кровотечений требует срочной диагностики и эффективной терапии.
Серологическая диагностика — серотипирование тромбоцитов — трудна и доступна лишь крупным специализированным центрам. Диагноз обычно устанавливается на основании анамнеза (наличие тромбоцитопении у матери до наступления данной беременности, отсутствие ответа у предыдущих детей на переливание тромбоцитов от обычных доноров и хороший ответ на переливание материнских тромбоцитов). Крайне важна также оценка состояния плода во время родов. Лучшим методом в группе повышенного риска является чрескожное взятие проб крови для счета тромбоцитов из пупочных сосудов под контролем УЗИ. Эта техника может быть применена для выявления фетальной тромбоцитопении, для серийного определения числа тромбоцитов у плода, для оценки статуса новорожденного при рождении, а также для лечения фетальной тромбоцитопении либо путем инфузии материнских тромбоцитов, либо для внутривенного введения IgG. Если роды проходят безопасно для новорожденного, аллоиммунная тромбоцитопения разрешается спонтанно, обычно без отдаленных последствий у 80% новорожденных. Примерно у 20% пораженных во время родов или после них возникают тяжелая тромбоцитопения и геморрагии. Лечение рекомендуется всякий раз, когда число тромбоцитов lt; 50 х Ю9/ л или возникают серьезные геморрагии.
Единственный эффективный метод лечения — переливание материнских тромбоцитов, отмытых от антител с помощью группо- и типоспецифической плазмы или плазмы группы АВ (Reznikoff-Etievant М. et al., 1988; Sacher R. et al., 1989; Kaplan C. et al., 1991). Мать хорошо переносит аферез сразу после родов. В качестве альтернативы предлагали внутривенно IgG, однако при этом успех не столь быстрый, как после трансфузии тромбоцитов и может быть нежелательный иммуносупрессивный эффект (Kaplan С. et al., 1992).
Kevy S. (1990) предлагает следующую схему антенатальной профилактики изосенсибилизации и лечения новорожденных с аллоиммунной тромбоцито- пенией.
- Родоразрешение кесаревым сечением.
- За 24 ч до родов провести матери тромбоцитаферез.
- Определить число тромбоцитов в мазке фетальной крови и если число тромбоцитов в фетальной или в периферической крови в родах менее 50 х Ю9/ л, произвести новорожденному переливание материнских тромбоцитов. Концентрат тромбоцитов в количестве 15—20 мл готовится за 1 ч до трансфузии. Тромбоциты назначаются из расчета 1 доза концентрата тромбоцитов на 2 500 г массы тела новорожденного. Все тромбоциты облучаются в дозе 2 500 рад для предупреждения болезни трансплантат-против-хозяина. Переливание осуществляется через периферическую вену, так как трансфузия через пупочную вену может вызвать гангрену.