Цитокины — самая многочисленная, наиболее важная и универсальная в функциональном отношении группа гуморальных факторов системы иммунитета, в равной степени важная для реализации врожденного и адаптивного иммунитета. Цитокины участвуют во многих процессах; их нельзя назвать факторами, относящимися исключительно к иммунной системе, поскольку они играют важную роль в кроветворении, тканевом гомеостазе, межсистемной передаче сигналов.
Цитокины можно определить как белковые или полипептидные факторы, лишенные специфичности в отношении антигенов, продуцируемые преимущественно активированными клетками кроветворной и иммунной систем и опосредующие межклеточные взаимодействия при кроветворении, воспалении, иммунных процессах и межсистемных коммуникациях.
Существует несколько классификаций цитокинов, основанных на разных принципах. Традиционная классификация отражает историю изучения цитокинов. Идея о том, что цитокины играют роль факторов, опосредующих функциональную активность клеток иммунной системы, возникла после открытия гетерогенности популяции лимфоцитов и осмысления факта, что только некоторые из них — В-лимфоциты — ответственны за образование антител. Пытаясь выяснить, не играют ли гуморальные продукты Т-клеток роль в реализации их функций, начали изучать биологическую активность факторов, содержащихся в культуральной среде Т-лимфоцитов (особенно активированных). Решение этой задачи, а также возникшего вскоре вопроса о гуморальных продуктах моноцитов/макрофагов, привело к открытию цитокинов. Вначале их называли лимфокинами и монокинами, в зависимости от того, какие клетки их продуцировали — Т-лимфоциты или моноциты. Вскоре выяснилось, что четко разграничить лимфокины и монокины нельзя, и был введен общий термин — «цитокины». В 1979 г. на симпозиуме по лимфокинам в Интерлакене (Швейцария) установили правила идентификации факторов этой группы, которым присвоили групповое название «интерлейкины» (IL) (название не только отражает способность этих молекул опосредовать межлейкоцитарные взаимодействия, но и несет отзвук названия места, где родился этот термин). Тогда же свои названия получили два первых члена этой группы молекул — IL-1 и IL-2. С тех пор все новые цитокины (кроме хемокинов — см. далее) получали обозначение IL и порядковый номер. Сводные данные об интерлейкинах представлены в табл. 2.27.
Изучение биологической роли цитокинов показало, что некоторые цитокины и даже целые их группы уже давно открыты и получили другие названия (которые за ними были сохранены). Это касается цитокинов с противовирусной активностью — интерферонов (IFN), колониестимулирующих факторов — CSF (цитокины с гемопоэтической активностью, поддерживающие рост кроветворных клеток) и факторов некроза опухоли — TNF (медиатор ЛПС, вызывающий некроз опухолевых клеток). Наконец, после введения термина «интерлейкин» была описана еще одна группа цитокинов — хемокины (хемотаксические цитокины — см. раздел 2.3.2). Общим для всех перечисленных групп признано название «цитокины». Первоначально к цитокинам относили только растворимые факторы. Однако со временем выяснилось, что некоторые из них (например IL-1a у человека) существуют в основном в связанной с мембранами форме. Затем оказалось, что целым семействам цитокинов (например, семейству TNF) больше свойственна мембранная, чем секретируемая форма.
Понятие «цитокины» достаточно трудно отграничить от понятия «ростовые факторы». Более точному пониманию понятия «интерлейкин» (фактически совпадающего с понятием «цитокин») способствовало введение Номенклатурным комитетом Международного союза иммунологических обществ в 1992 г. критериев, регламентирующих присвоение новым интерлейкинам очередного номера: для этого требуется молекулярное клонирование, секвенирование и экспрессия гена интерлейкина, удостоверяющие уникальность его нуклеотидной последовательности, а также получение нейтрализующих моноклональных антител. Для установления отличий между интерлейкинами и сходными факторами важны данные о выработке этой молекулы клетками иммунной системы (лейкоцитами) и доказательство ее роли в регуляции иммунных процессов. Таким образом, подчеркивается обязательное участие интерлейкинов в функционировании иммунной системы. Если считать, что интерлейкинами называют все открытые после 1979 г. цитокины (кроме хемокинов) и, следовательно, эти понятия фактически тождественны, то можно считать, что такие ростовые факторы, как эпидермальный, фибробластный, тромбоцитарный не являются цитокинами, а из трансформирующих факторов роста (TGF) по признаку функциональной причастности к иммунной системе лишь TGFp может быть отнесен к цитокинам. Однако этот вопрос в международных научных документах строго не регламентирован.
Четкая структурная классификация цитокинов отсутствует. Тем не менее по особенностям их вторичной структуры выделяют несколько групп (рис. 2.48).

• Молекулы с преобладанием а-спирализованных тяжей. Они содержат 4 а-спиральных домена (2 пары а-спиралей, расположенных под углом друг к другу). Выделяют короткий и длинный (по протяженности а-спиралей) варианты. К первому относят большинство цитокинов- гемопоэтинов - IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-7, IL-9, IL-13, IL-21, IL-27, IFNy и M-CSF; ко второму - IL-6, IL-10, IL-11 и GM-CSF.

• Молекулы с преобладанием р-складчатых структур. К ним относят цитокины семейства фактора некроза опухоли и лимфотоксины («р-трилист- ник»), семейство IL-1 (Р-сендвич), семейство TGF (цитокиновый узел).
• Короткая а/р-цепь (Р-пласт с прилежащими а-спиралями ) — хемокины.
• Смешанные мозаичные структуры, например, IL-12.

В последние годы в связи с идентификацией большого числа новых цитокинов, иногда родственных ранее описанным, и образующих с ними единые группы, стали широко использовать классификацию, основанную на принадлежности цитокинов к структурно-функциональным семействам (табл. 2.28).
Таблица 2.28. Основные семейства интерлейкинов

Семейство	Цитокины	Биологические функции
Факторы гемопоэтических клеток	SCF, Flt3-L, IL-3, эритропоэтин, тромбопоэтин, GM-CSF, G-CSF, M-CSF,	Поддержание жизнеспособности и пролиферации кроветворных клеток
Интерфероны I и III типов	IFNa, IFNp, IFNS, IFNk, IFNt, IFNra, IFNX (IL-28, IL-29)	Противовирусная, антипролиферативная, иммунорегуляторная активность
Семейство IL-1	IL-1 (F1-F11): IL-1a, IL-1P, raIL-1,IL-18, IL-33	Провоспалительная активность, участие в развитии иммунного ответа
Семейство фактора некроза опухолей	TNFa, Lta, LTp, а также мембранные молекулы (см. табл. 2.31)	Провоспалительная активность, медиаторы межклеточных взаимодействий, индукция апоптоза, участие в морфогенезе
Семейство IL-6	IL-6, IL-11, IL-31, OSM, LIF	Провоспалительное и иммунорегуляторное действие
Хемокины	Группы: СС, СХС, СХ3С, С	Хемотаксис и активация клеток иммунной системы
Семейство TGF	TGFa, TGFp, морфогенетические факторы	Регуляция воспаления, ангиогенеза, морфогенетических процессов
Семейство IL-10	IL-10, IL-19, IL-20, IL-22, IL-24, IL-26	Иммуносупрессивное действие
Семейство IL-12	IL-12, IL-23, IL-27	Определение направления иммунного ответа путем выбора пути дифференцировки Т-хел- перов
Th1-цитокины	IFNy, IL-2, IL-21	Индукция Т-клеточного ответа воспалительного типа
^2-цитокины	IL-4, IL-5, IL-9, IL-13	Индукция гуморального и антипаразитарного иммунного ответа
Семейство IL-17	IL-17A-F	Медиаторы хронического воспаления. Привлекают нейтрофилы

В таблицу включены только факторы, имеющие прямое отношение к развитию и функционированию клеток иммунной и кроветворной систем.
Еще одна классификация цитокинов (основана на структурных особенностях их рецепторов) будет приведена при описании цитокиновых рецепторов.
Гены цитокинов расположены в самых разных хромосомах, однако в некоторых случаях выявляется определенная закономерность. Так, 6 генов — IL3, IL4, IL5, IL9, IL13, GMCSF — формируют кластер в длинном плече хромосомы 5 человека (сегмент 5q23—33). В длинном плече хромосомы 2 локализованы гены, кодирующие несколько представителей семейства IL-1. Полагают, что это отражает происхождение разнообразия этих генов за счет дупликаций. Гены цитокинов семейства фактора некроза опухоли (TNF, LTA и LTB) расположены в пределах MHC (короткое плечо хромосомы 6); формально их относят к молекулам МНС класса III.
Подавляющее большинство генов цитокинов индуцибельные. Это означает, что без специального стимулирующего воздействия ген не экспрессируется и белковый продукт не образуется. Однако существует ряд исключений, например, гомеостатические цитокины (IL-7, IL-15 и некоторые другие), образуются спонтанно, однако и их выработка, как правило, при активации усиливается. Спонтанная экспрессия цитокиновых генов характерна на определенных стадиях эмбриогенеза, а также для некоторых типов клеток (в частности, для эпителиальных клеток тимуса, кератиноцитов). Индукторами цитокинов служат, как правило, естественные лиганды клеток. Для моноцитов/макрофагов — это ЛПС и другие бактериальные продукты, действующие через TLR (рис. 2.49), для лимфоидных клеток — антигены (в экспериментальных условиях также митогены), действующие через антигенраспознающие рецепторы.

Хотя разделение на монокины и лимфокины уже не применяют, необходимо признать, что существует 2 основных типа клеток-продуцентов цитокинов, отличающиеся кинетикой экспрессии генов и выработки белковых продуктов (цитокинов) — миелоидные и лимфоидные клетки. Наиболее активные продуценты — соответственно моноциты/макрофаги и Т-лим- фоциты хелперной (CD4) субпопуляции. В миелоидных клетках процессы
активации цитокиновых генов и секреции цитокинов происходят быстрее, чем в лимфоидных. Однако даже в клетках одного типа различия в кинетике экспрессии генов и синтеза различных цитокинов могут быть существенными. Так, экспрессия гена IL-1P (появление мРНК) в моноцитах человека регистрируют через 15 мин после стимуляции ЛПС, она достигает максимума через 3—4 ч, в то время как экспрессия гена IL-1a в тех же условиях начинается через 3—4 ч и достигает максимума только через 11—12 ч. Преобладающее количество белка IL-1a синтезируется в мембраносвязанной форме. У Т-лимфоцитов экспрессию мРНК IL-2 регистрируют через 1 ч после стимуляции клеток митогеном, и она достигает максимума через 4—6 ч, а белковый продукт появляется в секрете через 6—10 ч, достигая максимальной концентрации к 24 ч, после чего секреция ослабевает. Экспрессия генов IFNG и IL4 и синтез соответствующих цитокинов происходит медленнее. Причины кратковременности экспрессии генов индуци- бельных цитокинов — регуляторные механизмы, быстро ограничивающие экспрессию гена, а также короткий срок жизни мРНК.