Из сказанного выше следует, что при активации клеток чужеродными агентами (носителями PAMP при активации миелоидных клеток и антиге-

Рис. 2.53. Иллюстрация скоординированной индукции выработки цитокинов и экспрессии их рецепторов под влиянием одного и того же индуктора
нами при активации лимфоцитов) индуцируется (или усиливается до функционально значимого уровня) как синтез цитокинов, так и экспрессия их рецепторов. Это создает условия для локального проявления эффектов цитокинов. Действительно, если один и тот же фактор активирует и клетки-продуценты цитокинов, и клетки-мишени, создаются оптимальные условия для локального проявления функций этих факторов (рис. 2.53). Обычно цитокины связываются, подвергаются интернализации и расщеплению клеткой-мишенью, практически не диффундируя от секретируе- мых клеток-продуцентов. Нередко цитокины бывают трансмембранными молекулами (например, IL-1a и TNFa) или представляются клеткам-мишеням в связанном с пептидогликанами межклеточного матрикса состоянии (IL-7 и ряд других цитокинов), что также способствует локальному характеру их действия.
В норме цитокины если и содержатся в сыворотке крови, то в концентрациях, недостаточных для проявления их биологических эффектов. Далее на примере воспаления мы рассмотрим ситуации, в которых цитокины оказывают системное действие (см. раздел 2.5.5.5). Однако эти случаи всегда являются проявлением патологии, иногда очень серьезной. По-видимому, локальный характер действия цитокинов имеет для нормального функционирования организма принципиальное значение. Об этом свидетельствует высокая скорость их выведения через почки. Обычно кривая выведения цитокинов состоит из двух компонент — быстрой и медленной. Т1/2 быстрой компоненты для IL-ip составляет 1,9 мин, для IL-2 — 5 мин (Т1/2 медленной составляет 30—120 мин). Свойство близкодействия отличает цитокины от гормонов — дальнодействующих факторов (поэтому утверждение «цитокины — это гормоны иммунной системы» принципиально неверно).

Для системы цитокинов характерна избыточность (рис. 2.54). Это означает, что практически любую выполняемую конкретным цитокином функцию дублируют другие цитокины. Именно поэтому выключение отдельного цитокина, например, вследствие мутации его гена, не вызывает фатальных последствий для организма. Действительно, мутация гена конкретного цитокина практически никогда не приводит к развитию иммунодефицита. Например, IL-2 известен как фактор роста Т-клеток; при искусственном удалении (путем генетического нокаута) кодирующего его гена существенного нарушения пролиферации Т-клеток не выявляют, однако регистрируют изменения, обусловленные дефицитом регуляторных Т-клеток (см. раздел 4.7.1.5). Это связано с тем, что пролиферацию Т-клеток в отсутствие IL-2 обеспечивают IL-15, IL-7, IL-4, а также комбинации нескольких цитокинов (IL-1p, IL-6, IL-12, TNFa). Точно так же дефект гена IL4 не приводит к значительным нарушениям в системе В-клеток и переключении изотипов иммуноглобулинов, поскольку сходные эффекты проявляет IL-13. В то же время некоторые цитокины не имеют функциональных аналогов. Наиболее известный пример незаменимого цитокина — IL-7, лимфопоэтическое действие которого, по крайней мере на определенных этапах Т-лимфопоэза уникально, в связи с чем дефекты генов самого IL-7 или его рецептора приводят к развитию тяжелой комбинированной иммунной недостаточности (ТКИН) (см. раздел 4.7.1.5).
Помимо избыточности, в системе цитокинов проявляется и другая закономерность: цитокины плейотропны (действуют на различные мишени) и полифункциональны (вызывают различные эффекты). Так, число клеток- мишеней IL-1P и TNFa с трудом поддается учету. Столь же разнообразны вызываемые ими эффекты, участвующие в формировании комплексных
реакций: воспаления, некоторых этапов гемопоэза, нейротропных и других реакций.
Еще одна важная черта, свойственная системе цитокинов, — взаимосвязь и взаимодействие цитокинов. С одной стороны, это взаимодействие заключается в том, что одни цитокины, действуя на фоне индукторов или самостоятельно, вызывают или усиливают (реже подавляют) выработку других цитокинов. Наиболее яркие примеры усиливающего действия — активность провоспалительных цитокинов IL-1P и TNFa, усиливающих собственную выработку и образование других провоспалительных цитокинов (IL-6, IL-8, других хемокинов). IL-12 и IL-18 являются индукторами IFNy. TGFp и IL-10, наоборот, подавляют выработку различных цитокинов. IL-6 проявляет ингибирующую активность в отношении провоспалительных цитокинов, а IFNy и IL-4 взаимно подавляют выработку друг друга и цитокинов соответствующих (Th1 и Th2) групп. Эти взаимоотношения цитокинов будут подробнее рассмотрены при описании субпопуляций Т-хелперных клеток (см. раздел 3.5.3.1). Взаимодействие между цитокинами проявляется и на функциональном уровне: одни цитокины усиливают или подавляют действие других цитокинов. Описаны синергизм (например, внутри группы провоспалительных цитокинов) и антагонизм цитокинов (например, между Th1- и ^2-цитокинами).
Cуммируя полученные данные, можно заключить, что ни один из цитокинов не существует и не проявляет своей активности изолированно — на всех уровнях цитокины испытывают влияние других представителей этого класса молекул. Результат такого многообразного взаимодействия иногда может быть неожиданным. Так, при использовании в лечебных целях высоких доз IL-2 возникают опасные для жизни побочные эффекты, некоторые из которых (например, шок, подобный токсическому, без бактериемии) удается снять антителами, направленными не против IL-2, а против TNFa. Наличие множественных перекрестных взаимодействий в системе цитокинов послужило причиной создания понятия «цитокиновая сеть», достаточно четко отражающего суть явления.
Для цитокиновой сети характерны следующие свойства:

• индуцибельность синтеза цитокинов и экспрессии их рецепторов;
• локальность действия, обусловленная скоординированной экспрессией цитокинов и их рецепторов под влиянием одного и того же индуктора;
• избыточность, объясняющаяся перекрыванием спектров действия разных цитокинов;
• взаимосвязи и взаимодействие, проявляющиеся на уровне синтеза и реализации функций цитокинов.