MED24INfO

Важную роль в регуляции иммунных процессов, а также в развитии аллергических реакций играют гуморальные факторы липидной природы. Наиболее многочислены и важны из них эйкозаноиды.
Эйкозаноиды — продукты метаболизма арахидоновой кислоты — жирной полиненасыщенной кислоты, молекула которой содержит 20 атомов углерода и 4 ненасыщенные связи. Арахидоновая кислота образуется из мембранных фосфолипидов как прямой продукт действия фосфолипазы А (PLA) или косвенный продукт превращений, опосредованных PLC. Образование арахидоновой кислоты или эйкозаноидов происходит при активации различных типов клеток, особенно участвующих в развитии воспаления, в частности аллергического: эндотелиальных и тучных клеток, базофилов, моноцитов и макрофагов. Схема превращений арахидоновой кислоты представлена на рис. 2.46, а структура и биологическая активность образующихся при этом продуктов — на рис. 2.47 и в табл. 2.26 соответственно. Метаболизм арахидоновой кислоты может проходить по 2 путям — катализироваться циклооксигеназой или 5’-липоксигеназой. Циклооксигеназный путь приводит к образованию простагландинов и тромбоксанов из нестабильных промежуточных продуктов — эндоперекис- ных простагландинов G2 и H2, а липоксигеназный — к образованию лей- котриенов и 5-гидроксиэйкозатетраеноата через промежуточные продукты (5-гидроперокси-6,8,11,14-эйкозатетраеновую кислоту и лейкотриен А4), а также липоксинов — продуктов двойной липоксигенации (под действием двух липоксигеназ — см. далее).
Простагландины и лейкотриены во многих отношениях проявляют альтернативные физиологические эффекты, несмотря на то, что внутри этих групп существуют значительные различия в активности. Общее свойство этих групп факторов — преобладающее действие на стенку сосудов и гладкие мышцы, а также хемотаксический эффект. Эти эффекты реализуются при взаимодействии эйкозаноидов со специфическими рецепторами на поверхности клеток. Некоторые представители семейства эйкозаноидов усиливают действие других вазоактивных и хемотаксических факторов, например, анафилатоксинов (С3а, С5а).
Лейкотриены (LT) — С20-жирные кислоты, молекула которых в положении 5 содержит ОН-группу, а в положении 6 — боковые серосодержащие



2.5. Гуморальные факторы врожденного иммунитета

цепи, например глутатион. Выделяют 2 группы лейкотриенов: одна из них включает лейкотриены С4, D4 и Е4, называемые цистеиниллей- котриенами (Cys-LT), во вторую входит один фактор — лейкотриен B4. Лейкотриены образуются и секретируются в течение 5—10 мин после активации тучных клеток или базофилов. Лейкотриен C4 присутствует в жидкой фазе в течение 3—5 мин, при этом он превращается в лейкотриен D4. Лейкотриен D4 существует в последующие 15 мин, медленно превращаясь в лейкотриен E4.
Таблица 2.26. Биологические эффекты эйкозаноидов

Название	Клетки-про дуценты	Действие на сосуды	Действие на бронхи	Хемотак- сическое действие	Активация клеток
Лейкотриены
Лейкотриены D4, C4, E4	Макрофаги, тучные клетки	Расширяют, повышают проницае мость	Сильный спазм	+	Подавляют
Лейко- триен B4	Тучные клетки, нейтрофилы	Сильно расширяют	Спазм	++	Активирует макрофаги, нейтрофилы, эозинофилы, Т-клетки
Простагландины
Проста- гландин E2	Макрофаги, нейтрофилы	Расширяет, усиливая эффект гистамина	Расширяет. На фоне действия лейкотрие- нов — спазм	+	Подавляет активность макрофагов, Т-кле- ток, агрегацию тромбоцитов
Проста- гландины F2a, D2	Макрофаги, тучные клетки	Расширяют	Спазм	±	Подавляют агрегацию тромбоцитов
Проста- гландин I2	Эндотелий	Сильно расширяет, повышает проницае мость	Не влияет		То же
Тромбоксаны
Тромбо- ксан A2	Макрофаги, тромбоциты	Суживает	Спазм		Вызывают агрегацию тромбоцитов

Лейкотриены оказывают свое действие через рецепторы, относящиеся к группе пуриновых рецепторов семейства родопсиноподобных рецепторов, 7-кратно пронизывающих мембрану и связанных с протеином G (см. раздел 2.3.2.2). Известны 2 группы рецепторов для лейкотриенов — CysLT-R и BLT-R соответственно для цистеиниллейкотриенов и лейкотриена B.
В каждую группу входят по 2 разновидности рецепторов (CysLT-R1, Cys-LT- R2, BLT-R1 и BLT-R2). Сродство лейкотриена E к CysLT-R выше, чем лей- котриенов D и C. CysLT-R1 имеет максимальное сродство к лейкотриену D, тогда как CysLT-R2 с одинаковой эффективностью связывает лейкотрие- ны D и C. Рецепторы лейкотриенов экспрессируются на клетках селезенки, лейкоцитах крови, кроме того, CysLT-R1 представлен на макрофагах, клетках кишечника, воздухоносного эпителия, а CysLT-R2 — на клетках надпочечников и головного мозга.
Цистеиниловые лейкотриены (особенно лейкотриен D4) вызывают спазм гладкой мускулатуры и регулируют локальный кровоток, снижая артериальное давление. Активность лейкотриена D4 в отношении гладких мышц в 100 раз выше, чем у гистамина, и в 2—4 раза выше, чем лейкотриенов C4 и E4. Лейкотриены С4 и Е4 также оказывают хемотаксическое действие, но более слабое, чем лейкотриен D4. Цистеиниловые лейкотриены — медиаторы аллергических реакций, в частности, медленной фазы бронхоспазма при бронхиальной астме. Кроме того, они подавляют пролиферацию лимфоцитов и способствуют их дифференцировке. Ранее комплекс этих факторов (лейкотриены C4, D4 и E4) называли медленнореагирующей субстанцией А. Лейкотриен B4 (дигидроксиэйкозатетраеновая кислота) проявляет хемотаксическое и активирующее действие преимущественно в отношении моноцитов, макрофагов, нейтрофилов, эозинофилов и даже Т-клеток. Еще один продукт липоксигеназного пути — 5-гидроксиэйкозатетраеноат — менее активен, чем лейкотриены, но может служить хемоаттрактантом и активатором нейтрофилов и тучных клеток.
Простагландины (PG) — С20-жирные кислоты, молекула которых содержит циклопентановое кольцо. Варианты простагландинов, отличающиеся по типу и положению замещающих групп (окси-, гидрокси-), обозначаются различными буквами; цифры в названии означают число ненасыщенных связей в молекуле. Простагландины накапливаются в очаге воспаления позже кининов и гистамина, несколько позже лейкотриенов, но одновременно с монокинами (через 6—24 ч после запуска воспаления). Помимо вазоактивного и хемотаксического эффекта, достигаемого в кооперации с другими факторами, простагландины (особенно простагландин E2) оказывают регулирующее действие при воспалительных и иммунных процессах. Экзогенный простагландин E2 вызывает некоторые проявления воспалительной реакции, но подавляет иммунный ответ и аллергические реакции. Так, простагландин E2 снижает цитотоксическую активность макрофагов, нейтрофилов и лимфоцитов, пролиферацию лимфоцитов, выработку этими клетками цитокинов. Он способствует дифференцировке незрелых лимфоцитов и клеток других кроветворных рядов. Некоторые эффекты про- стагландина Е2 связаны с повышением уровня внутриклеточного цАМФ. Простагландины E2 и D2 подавляют агрегацию тромбоцитов; простаглан- дины F2 и D2 вызывают сокращение гладкой мускулатуры бронхов, тогда как простагландин E2 расслабляет ее.
Тромбоксан А2 (ТХА2) — С20-жирная кислота; в его молекуле есть 6-членное кислородсодержащее кольцо. Это очень нестабильная молекула (время полужизни — 30 с), превращающаяся в неактивный тромбоксан В2.
Тромбоксан А2 вызывает сужение сосудов и бронхов, агрегацию тромбоцитов с высвобождением из них ферментов и других активных факторов, способствующих митогенезу лимфоцитов. Другой продукт циклоксигеназ- ного пути — простагландин I2 (простациклин) — тоже нестабилен. Он проявляет свое действие через цАМФ, сильно расширяет сосуды, увеличивает их проницаемость, ингибирует агрегацию тромбоцитов. Наряду с пептидным фактором брадикинином простациклин вызывает ощущение боли при воспалении.
Еще один липидный медиатор — фактор, активирующий тромбоциты (PAF — Platelet activating factor) имеет другое происхождение. Он синтезируется de novo из лизоглицеринового эфира фосфорилхолина в тучных клетках, базофилах, нейтрофилах и моноцитах при их активации. Вызывая агрегацию тромбоцитов, этот фактор способствует выбросу содержащихся в них ферментов и активных факторов. Он повышает проницаемость сосудов, вызывая сокращение эндотелиальных клеток, активирует нейтрофилы, вызывает спазм гладкой мускулатуры бронхов и расслабляет гладкие мышцы сосудистой стенки. В связи с коротким сроком жизни PAF играет ограниченную роль в развитии аллергических реакций.
Последними в ряду эйкозаноидов были открыты липоксины. Они образуются из арахидоновой кислоты в результате последовательного действия двух липоксигеназ. Одна из них — 5-липоксигеназа — катализирует синтез лейкотриенов. В качестве другой липоксигеназы при синтезе липоксинов могут выступать 15-липоксигеназа или 12-липоксигеназа. В результате образуются липоксины А4 и В4. К сходному результату приводит действие циклоксигеназы 2 в присутствии аспирина. При этом образуется аспирин- стимулированный липоксин (Aspirin-triggered lipoxin), обладающий сходными эффектами с липоксинами А4 и В4. Липоксины быстро метаболизи- руются моноцитами. Действие этих молекул реализуется через рецепторы, экспрессируемые лейкоцитами, эндотелиальными и некоторыми другими клетками. Рецепторы для липоксинов сходны по структуре с лейкотри- еновыми и формилпептидными (родопсиноподобными) рецепторами. Биологическое действие липоксинов состоит в подавлении хемотаксиса и адгезии клеток. В результате липоксины подавляют транссосудистую миграцию лейкоцитов. В то же время in vitro они вызывают спазм гладкой мускулатуры бронхов и расширяют сосуды. In vivo липоксины отменяют эффекты лейкотриенов. Таким образом, суммарный эффект липокси- нов — противовоспалительный, на чем основано использование препаратов липоксинов в клинической практике.