В состав С-концевой цитоплазматической части некоторых цитокино- вых рецепторов (относящихся к суперсемейству иммуноглобулинов) входит домен, обладающий активностью тирозинкиназы. Все эти киназы относятся к разряду протоонкогенов, т.е. при изменении генетического окружения становятся онкогенами, обеспечивая бесконтрольную пролиферацию клетки. Эти киназы имеют собственное название. Так, киназу, входящую в состав рецептора M-CSF, обозначают как c-Fms; киназу SCF — c-Kit; известна киназа гемопоэтического фактора — Flt-3 (Fms-like thyro- sine kinase 3). Рецепторы, обладающие собственной киназной активностью, запускают передачу сигнала непосредственно, поскольку их киназа обусловливает фосфорилирование как самого рецептора, так и прилежащих к нему молекул.
Передача сигнала через домен TIR, общий для рецептора IL-1 и TLR, рассмотрена выше (см. раздел 2.2.4). Сходный путь передачи сигнала от TNF будет рассмотрен далее. Наиболее типичный вариант проявления активности характерен для рецепторов гемопоэтинового (цитокинового) типа, содержащих 4 а-спиральных домена. К цитоплазматической части таких рецепторов примыкают молекулы тирозинкиназ группы Jak-киназ (Janus-associated family kinases). В цитоплазматической части цепей рецепторов есть специальные участки для связывания этих киназ (проксимальный и дистальный боксы). Всего известно 5 Janus-киназ — Jak1, Jak2, Jak3, Tyk1 и Tyk2. Они в различных комбинациях кооперируются с разными цитоки- новыми рецепторами, обладая сродством к конкретным полипептидным цепям. Так, киназа Jak3 взаимодействует с у(с)-цепью; при дефектах гена, кодирующего эту киназу, развивается комплекс нарушений в иммунной системе сходный с наблюдаемым при дефектах гена полипептидной цепи рецептора (см. раздел 4.7.1.5).
При взаимодействии цитокина с рецептором происходит генерация сигнала, приводящего к формированию транскрипционных факторов и активации генов, определяющих реакцию клетки на действие цитокина. Одновременно происходит поглощение клеткой комплекса цитокина с рецептором и расщепление его в эндосомах. Сама по себе интернализация этого комплекса к передаче сигнала отношения не имеет. Она необходима для утилизации цитокина, предотвращающей его накопление в месте активации клеток-продуцентов. Большую роль в регуляции этих процессов играет сродство рецептора к цитокину. Только при достаточно высокой степени сродства (порядка 10-10 М) генерируется сигнал и происходит поглощение комплекса цитокина с рецептором.
Индукция сигнала начинается с аутокаталитического фосфорилирования связанных с рецептором Jak-киназ, запускаемого конформационными измененями рецептора, которые происходят в результате его взаимодействия с цитокином. Активированные Jak-киназы фосфорилируют цитоплазматические факторы STAT (Signal transducers and activators of transcription), присутствующие в цитоплазме в неактивной мономерной форме.

Рис. 2.52. Принципиальная схема передачи сигнала от цитокинов. Показана ключевая роль тирозинкиназ Jak и транскрипционных факторов STAT в передаче сигнала
Фосфорилированные мономеры приобретают сродство друг к другу и димеризуются. Димеры STAT перемещаются в ядро и выступают в качестве транскрипционных факторов, связываясь с промоторными участками генов-мишеней (рис. 2.52). При действии провоспалительных цитокинов активируются гены молекул адгезии, самих цитокинов, ферментов окислительного метаболизма и др. При действии факторов, вызывающих пролиферацию клеток, происходит индукция генов, ответственных за прохождение клеточного цикла и т.д.
Выделяют 6 разновидностей факторов STAT. В передаче сигналов от разных цитокинов принимают участие разные молекулы STAT. Так, в ответе на цитокины, рецепторы которых содержат у(с)-цепь, связанную с киназой Jak3, участвуют факторы STAT5а и STAT5b. В передаче сигнала при действии цитокинов семейства IL-6 участвует фактор STAT3, IFNy — STAT1, IL-12 — STАT4, IL-4 — STAT6 и т.д. (табл. 2.30).
Таблица 2.30. Участие Jak-киназ и транскрипционных факторов STAT в передаче сигналов от цитокинов

Цитокины	Jak	STAT
IL-2	Jak1, Jak3	STAT1, STAT3, STAT5
IL-4	Jak1, Jak3	STAT6
IL-3, IL-5, GM-CSF	Jak2	STAT5, STAT6
IL-6, LIF, OSM	Jak1, Jak2, TYK2	STAT1, STAT3, STAT5
IL-7	Jak1, Jak3	STAT5
IL-10	Jak1, TYK2	STAT1, STAT3, STAT5
IL-11	Jak1, Jak2	STAT1, STAT3
IL-12	Jak2, TYK2	STAT4
IL-13	Jak1, TYK2	STAT6
IL-15	Jak1, Jak3	STAT3, STAT5
G-CSF	Jak1, Jak2	STAT3
IFNa, IFNp	Jak1, TYK2	STAT1, STAT2, STAT3, STAT4
IFN-y	Jak1, Jak2	STAT1

Jak/STAT-опосредованный путь передачи сигналов от цитокинов — основной, но не единственный. С рецептором связаны не только Jak-киназы, но и киназы семейства Src, а также PI3K. Их активация запускает дополнительные сигнальные пути, приводящие к активации АР-1 и других транскрипционных факторов. Активируемые транскрипционные факторы участвуют не только в передаче сигнала от цитокинов, но и в других сигнальных путях.
Существуют сигнальные пути, участвующие в контроле биологических эффектов цитокинов. Такие пути связаны с факторами группы SOCS (Suppressors of cytokine signaling), содержащей фактор SIC и 7 факторов SOCS (SOCS-1 — SOCS-7). Включение этих факторов происходит при активации цитокиновых сигнальных путей, что приводит к образованию петли отрицательной обратной связи. Факторы SOCS содержат домен SH2 (см. раздел 3.5.2.1), участвующий в реализации одного из следующих процессов:

• прямого ингибирования Jak-киназ в результате связывания с ними и индукции их дефосфорилирования;
• конкуренции с факторами STAT за связывание с цитоплазматической частью цитокиновых рецепторов;
• ускорения деградации сигнальных белков по убиквитиновому пути.

Выключение генов SOCS приводит к нарушению баланса цитокинов с
преобладанием синтеза IFNy и сопутствующей этому лимфопенией и усилением апоптоза.