IFNy (см. табл. 2.31) занимает в семействе интерферонов особое место. Его противовирусная активность выражена слабо, однако он обладает сильным иммунорегуляторным действием и занимает одно из центральных мест в регуляции адаптивного иммунного ответа.
Ген IFNy расположен в 12-й хромосоме. Молекулярная масса мономера IFNy составляет 18 кДа. В зависимости от степени гликозилирования молекула может изменять массу на 20 и 25 кДа. Дисульфидные связи в составе молекулы IFNy отсутствуют. Активная форма IFNy представлена в виде димера. Гомология между IFNy и другими типами интер- феронов не прослеживается, хотя есть сходство в пространственной организации молекул. В структуре IFNy преобладают a-спиральные участки (6 a-спиралей).
IFNy образуют преимущественно лимфоидные клетки (рис. 2.59). В отсутствие иммунного ответа основные его продуценты — NK- и NKT- клетки, при иммунном ответе главным источником IFNy становятся Т-лимфоциты — цитотоксические CD8+ Т-клетки и особенно TW-клетки. Показано, что IFNy могут синтезировать и миелоидные клетки, в том числе

макрофаги и дендритные клетки. Активация Т-клеток через TCR требует значительно больше времени, в результате чего максимум обусловленной ею выработки IFNy достигается через 48—72 ч после стимуляции клеток.
Поскольку IFNy — основной продукт Thl-клеток, все факторы, направляющие дифференцировку Т-хелперов по пути Thl, прямо или косвенно способствуют экспрессии гена IFNG. Среди цитокинов экспрессию этого гена в наибольшей степени стимулируют IL-12 и IL-18, наиболее эффективно действующие в комбинации. Экспрессию гена IFNG индуцируют или усиливают также IL-23 и IL-27. К внутриклеточным факторам, определяющим включение гена IFNG, относят транскрипционные факторы STAT-4, через которые реализуется действие IL-12, и особенно T-bet. Экспрессия T-bet, в свою очередь, зависит от IFNy, в результате чего формируется петля положительной обратной связи, стабилизирующая выработку IFNy Thl-клетками. Кроме того, IFNy стимулирует выработку макрофагами и дендритными клетками IL-12. Таким образом происходит формирование функционального тандема IL-12—IFNy (рис. 2.60). Поскольку в основе защиты от многих патогенов лежит активная воспалительная реакция, нарушение этого тандема приводит к развитию иммунодефицитов.
Рецептор IFNy принадлежит к семейству интерфероновых рецепторов. Он имеет 2 a (IFNGR1) и 2 в (IFNGR2) цепи. Молекула IFNy реагирует с 2 a-цепями, не взаимодействующими между собой. Затем к a-цепям присоединяются p-цепи (см. рис. 2.57). В результате связывания с IFNy двух димеров ap происходит активация тирозинкиназ Jak1 и Jak2, связанных с цепями рецептора. В передаче сигнала от IFNy принимает участие фактор

Рис. 2.60. Роль IL-12 и IFNy в функциональном взаимодействии миелоидных клеток и Т-лимфоцитов
STAT1, фосфорилируемый Jak-киназами при прямом контакте с рецептором и подвергающийся димеризации. Димерный STAT1 мигрирует в ядро и взаимодействует с участками GAS (gamma-interferon activated sequence) и ISRE (см. выше) промоторных фрагментов генов-мишеней. Дополнительную роль в передаче сигнала от рецепторов IFNy играют факторы STAT-3 и STAT-5, а также факторы, которые запускают дополнительные сигнальные пути, в том числе MAP-каскад, приводящий к формированию транскрипционного фактора, участвующего в активации лимфоцитов — NF-АТ. Всего при действии IFNy на клетки активируется больше 200 IFNy-зависимых генов. Некоторые из этих генов указаны на рис. 2.61.
Рецепторы для IFNy экспрессируют практически все популяции лейкоцитов, а также эндотелиальные, эпителиальные и некоторые другие клетки. Основные мишени действия IFNy — моноциты и макрофаги. При помощи IFNy TW-клетки активируют макрофаги. Это приводит к активации экс-

2.5. Гуморальные факторы врожденного иммунитета
прессии макрофагами некоторых ферментов, в том числе ответственных за формирование активных форм кислорода и, что особенно важно, за экспрессию индуцибельной NO-синтазы и образование NO. Комплекс радикалов кислорода и нитрита натрия необходим для внутриклеточного киллин- га наиболее резистентных микроорганизмов, таких, как микобактерии. Эти события определяют роль IFNy в реализации клеточного иммунного ответа воспалительного типа, т.е. функция этого цитокина проявляется в большей степени в рамках адаптивного, чем врожденного иммунитета.
РЕЗЮМЕ
Важное проявление активности IFNy — усиление экспрессии молекул MHC-I и особенно MHC-II на поверхности дендритных клеток, макрофагов и других АПК, а также стимуляция процессинга антигенов путем индукции иммунопротеасом, что особенно важно для эффективной презентации антигена — пускового события адаптивного иммунного ответа. Таким образом, IFNy можно рассматривать как фактор, действующий на стыке врожденного и адаптивного иммунитета.
Естественный иммунитет — филогенетически древний вариант иммунитета, основанный на распознавании чужеродных и опасных организмов, их разрушении и удалении из организма.
Эффекторные клетки врожденного иммунитета — лейкоциты миело- идного ряда (нейтрофилы, моноциты и их тканевые формы — макрофаги, дендритные клетки, а также эозинофилы, базофилы и тучные клетки) и некоторые лимфоидные клетки. Реакции врожденного иммунитета тесно связаны с воспалением, на фоне которого они осуществляются.
Чужеродные и опасные организмы (патогены) распознаются по молекулам, характерным для разных групп возбудителей. Иногда эти молекулы непосредственно связаны с патогенностью микроорганизмов. Эти молекулы — PAMP распознаются рецепторами нескольких групп, расположенными на поверхности клеток (TLR, лектиновые рецепторы), внутри клеток (NOD и другие рецепторы) или в тканевых жидкостях (комплемент, пентраксины и т.д.). Рецепторы детерминированы генетически, их число относительно невелико (десятки).
Главный механизм врожденного иммунитета при защите от про- и эуа- риотических патогенов — фагоцитоз с внутриклеточным разрушением. Фагоциты целенаправленно мигрируют к патогенам за счет хемотаксиса, распознают PAMP или опсонины — белки, вырабатываемые клетками организма и фиксирующиеся на патогенах (комопненты комплемента, естественные антитела, пентраксины) и поглощают возбудителя. В формирующейся фаголизосоме происходит лизис фагоцитированной клетки. Механизмы лизиса включают закисление среды, действие активных форм кислорода и азота, бактерицидных пептидов, катионных белков и других факторов. Погибшие клетки расщепляются ферментами.
Защита от вирусов основана на подавлении репликации их нуклеиновых кислот интерферонами и разрушении инфицированных клеток. Основной продуцент интерферонов — плазмоцитоидные дендритные клетки. Киллинг инфицированных клеток осуществляют естественные киллеры (разновидность лимфоцитов, распознающих стрессорные молекулы).
Важный вклад в защиту от патогенов в системе врожденного имуни- тета вносят гуморальные факторы системы комплемента, пентраксины, бактерицдные пептиды и т.д. В интеграции врожденного иммунитета основная роль принадлежит цитокинам.
Врожденный иммунитет не имеет механизмов индукции иммунологической памяти.