Интерфероны I типа — мономерные молекулы массой 19—26 кДа. В структуре интерферонов, как и интерлейкинов, преобладают а-спирализованные участки (в интерферонах I типа — 5 а-спиралей). Структура IFNa скреплена двумя, а IFNp — одной дисульфидной связью. Несмотря на наличие сайтов гликозилирования, молекулы интерферонов I типа обычно не гликозилиро- ваны. Гомология внутри группы интерферонов I типа составляет 40—60%, а между интерферонами I и III типов — 15—20%. Интерфероны III типа имеют структурное сходство как с интерферонами I типа, так и с IL-10.
Ранее считали, что IFNa — продукт моноцитов/макрофагов, IFNp — фибробластов, а IFNy — Т-клеток. В настоящее время показано, что спектры клеток, продуцирующих интерфероны, значительно шире и для разных интерферонов они сильно перекрываются. Основной источник интерферонов I типа — плазмоцитоидные предшественники дендритных клеток — естественные интерферон-продуцирующие клетки (IPC — interferon-producing cells) (рис. 2.56). Как упоминалось выше (см. раздел 2.1.6), они циркулируют в кровотоке, составляя 0,2—0,8% от числа мононук- леаров крови. Другой важный источник IFNa — моноциты/макрофаги. Кроме того, IFNa секретируют эпителиальные клетки, фибробласты, а при вирусной инфекции — все инфицированные ядросодержащие клетки. Фибробласты и эпителиальные клетки — основные продуценты IFNp. Его вырабатывают также моноциты и макрофаги. Интерфероны III типа продуцируются, по-видимому, всеми перечисленными типами клеток. Высокую способность к выработке IFNA, имеют активированные эпителиальные клетки слизистых оболочек.
Поскольку гены интерферонов относят к индуцибельным, для запуска синтеза и секреции этих факторов требуется активация клеток. Индукторы

2.5. Гуморальные факторы врожденного иммунитета
интерферонов разных типов — прежде всего физиологические активаторы клеток-продуцентов, т.е. молекулы, связывающиеся с мембранными рецепторами макрофагов, фибробластов и других клеток, что в норме вызывает активацию клеток. Например, в макрофагах и фибробластах в индукции синтеза интерферонов главную роль играет связывание TLR то своими лигандами.
Основные индукторы интерферонов I типа — двуспиральная и односпиральная РНК вирусов, действующие соответственно через TLR-3 и комбинацию TLR-7/TLR-8, а также бактериальная ДНК, содержащая неметилированные мотивы CpG, служащая лигандом для TLR-9. Индукторами интерферонов I типа могут быть также некоторые бактериальные молекулы, в частности ЛПС, рецептором для которого служит комплекс TLR-4/CD14. Синтетические индукторы интерферонов действуют также преимущественно через TLR. В индукции генов интерферонов I типа принимают участие как MyD88-, так и TRIP-зависимые сигнальные пути (см. раздел 2.2.1). Ключевая роль при этом принадлежит интерфероновым регуляторным факторам (IRF — interferon-regulatory factor), особенно IRF3 (для IFNp) и IRF7 (для IFNa). Показана роль сигналов, поступающих в клетки через TLR-3, TLR-7, TLR-8 и TLR-9, в экспрессии генов интерферонов III типа. Интерфероны этой группы (в отличие от интерферонов I типа) могут быть индуцированы действием IFNa и IFNp.
Кинетику образования интерферонов разных типов определяют временные параметры активации клеток продуцентов. Индукция генов IFNa
и IFNp при активации макрофагов и особенно фибробластов происходит достаточно быстро, однако медленнее индукции классических провоспалительных цитокинов (пик выработки интерферонов I класса регистрируют через 6—12 ч).
Интерфероны I и III семейств имеют общие для каждого типа рецепторы. Рецептор для интерферонов I типа (IFNAR) содержит 2 молекулы (IFNAR1 и IFNAR2, или р1 и р2), действующие согласованно. Молекула интерферона I типа связывается одновременно с 2 молекулами, встраиваясь между ними (рис. 2.57). IFNAR1 содержит 4, а IFNAR2 — 2 внеклеточных домена. Механизм, в соответствии с которым связывание интерферонов I типа (в частности, а и Р) с одним и тем же рецептором приводит к разным последствиям, до конца не выяснен. Полагают, что это обусловлено различным сродством к рецептору, а также особенностями внутриклеточной передачи сигнала, которые, в свою очередь, определяются типом реагирующих клеток. Рецепторы интерферонов III типа представлены 2 молекулами — IFNAR1 и IL10R2 (содержит цепь, общую с рецептором для IL-10). Рецепторы для интерферонов I типа экспрессирует большинство клеток организма, включая лейкоциты, эпителиальные и эндотелиальные клетки, фибробласты.
Перекрестное связывание рецепторов молекулой интерферона вызывает их олигомеризацию, что приводит к передаче в клетку сигнала. Как и в случае интерлейкинов, основные факторы внутриклеточной передачи сигнала от рецепторов интерферонов — непосредственно связанные с рецептором тирозинкиназы семейства Jak и транскрипционные факторы STAT. В передаче сигнала от интерферонов I и III типов участвуют киназы Jak1 и Tyk2 (они связаны соответственно с р1- и р2-цепями рецептора).

Рис. 2.57. Структра рецепторов интерферонов I и II типов и их взаимодействие с лигандами
Активация этих киназ приводит к фосфорилированию факторов STAT1 и STAT2 соответственно, а также STAT3. Фосфорилирование необходимо для гомо- и гетеродимеризации молекул STAT и их последующей миграции в ядро, где молекулы STAT связываются с ДНК промоторных участков генов-мишеней и индуцируют экспрессию этих генов. Передача сигнала от рецепторов интерферонов типа III сходна с таковой для рецепторов интер- феронов типа I.
Важную роль в регуляции индукции генов интерферонов, и генов- мишеней интерферонов (при ответе клеток на действие интерферона) играют транскрипционные факторы, называемые интерфероновыми регуляторными факторами. Для структуры этих факторов характерно образование «спираль—изгиб—спираль». Интерфероновые регуляторные факторы, действуя на промоторы различных генов, участвуют в передаче сигнала от TLR и некоторых цитокинов (табл. 2.34). Доказано, что 3 фактора этой группы (IRF3, IRF5 и IRF7) непосредственно участвуют в индукции генов интерферонов типа I при активации клеток через TLR. Комплекс IRF-3 c гетеродимером STAT1/STAT2 взаимодействует с участком ISRE (IFN-stimulated regulatory element), связывание которого необходимо для экспрессии большинства интерферонзависимых генов. Соотношение IRF3 и IRF7 при этом влияет на соотношение экспрессии IFNa и IFNp. О выраженной полифункциональности этих факторов свидетельствуют разнообразные последствия «выключения» их генов, приводящие к нарушению дифференцировки и гомеостаза лимфоцитов, возникновению проявлений врожденного иммунитета (воспаления), ослаблению адаптивного иммунного ответа.
Таблица 2.34. Транскрипционные факторы семейства интерфероновых регуляторных факторов (IRF)

Фактор	Индуцирующие факторы, рецепторы	Мишени (гены)	Последствия нокаута генов
IRF1	Интерфероны типов I и II	Гены интерферонов типа I	Дефект образования iNOS и IL-12. Снижение содержания у8-, CD8+ap Т-клеток, нарушение 1Ь1-ответа. Устойчивость к аутоиммунитету
IRF2	Интерфероны типов I и II	Гены интерферонов типа I, антагонист IRF-1	Нарушение развития NK- и Т-клеток, повышение уровня интерферонов типа I, воспалительное поражение кожи
IRF3	TLR, вирусы	Интерфероны типа I	Нарушена индукция IFNp, резистентность к шоку, индуцированному липополисахаридом
IRF4	Т-клеточный рецептор, B-клеточный рецептор, TLR, цитокины	Гены L-цепи иммуноглобулинов, CD20, CD23, IL-4, ISRE	Лимфопролиферация, аномалии гомеостаза Т- и В-клеток, снижение уровня иммуноглобулинов, ослабление гуморального ответа

Окончание табл. 2.33

Фактор	Индуцирующие факторы, рецепторы	Мишени (гены)	Последствия нокаута генов
IRF5	IFNa, вирусы, p53	Гены интерферонов типа I, хемокинов, факторов, контролирующих клеточный цикл и апоптоз	Ослаблены воспалительная реакция и противовирусная защита
IRF6	Нет данных	Нет данных	Нет данных
IRF7	IFNa, TLR-, УФ, EBV	Гены интерферонов типов I и II	Понижена экспрессия генов IFNA и IFNB; ослаблена защита от вирусной инфекции
IRF8	IFNy	ISRE	Отсутствие плазмоцитоидных дендритных клеток, снижение содержания CD8+ Т-лимфоци- тов, ослабление ответа на TLR-3, TLR-9
IRF9	Интерфероны типов I и II	STAT2, STAT2	Нарушена передача сигнала через рецепторы интерферонов

Наиболее важное свойство интерферонов — их способность оказывать прямое противовирусное действие (табл. 2.35, рис. 2.58). Противовирусная активность наиболее высока у интерферонов типа I (a, ю, в); она сильно выражена, хотя и развивается несколько медленнее у интерферонов типа III. У IFNy этот тип активности выражен значительно слабее. Для реализации противовирусного действия интерферонов необходима экспрессия ряда генов. Один из эффектов интерферонов типов I и III состоит в индукции экспрессии гена протеинкиназы R — серинтрео- ниновой киназы, контролирующей процессы транскрипции и трансляции. Синтезируемый профермент активируется при взаимодействии с двуспиральной РНК вирусов и фосфорилирует фактор eIF2a (Eukariotic initiation factor 2a). Это приводит к формированию комплекса eIF2a— GDP—eIFip, ингибирующего транскрипцию РНК в инфицированной вирусом клетке.
Другой механизм противовирусного действия интерферонов связан с экспрессией генов, кодирующих 2’5’-олигонуклеотидсинтетазу, — мультиферментную систему, катализирующую синтез 2’5’-олигоаденилатов. При связывании 2’5’-олигоаденилатов с неактивной РНКазой L происходит димеризация этого фермента, сопровождающаяся его активацией. Активная РНКаза L обладает эндонуклеазной активностью: она расщепляет одноцепочечную вирусную РНК. Третий путь реализации противовирусного действия интерферонов связан с индукцией белков МхА. Эти белки семейства динаминов обладают активностью ГТФазы. МхА способен к самосборке в олигомерные комплексы, ингибирующие транскрипцию вирусных белков и другие этапы жизненного цикла вирусов. Вирусы обладают рядом механизмов, блокирующих или подавляющих активность интерферонов.
Таблица 2.35. Биологические эффекты интерферонов типа I

Влияние на иммунную защиту	Механизмы	Практическое применение
Прямое противовирусное действие	Индукция 2’5’-олигоадени- латсинтетазы, приводящая к деградации вирусной РНК. Индукция Р1-киназы, подавляющая репликацию вируса. Индукция белка Мх, вызывающая резистентность к инфицированию вирусом	Профилактика и лечение вирусных инфекционных заболеваний
Усиление защиты от внутриклеточных патогенов	Активация метаболической, фагоцитарной и бактерицидной активности макрофагов. Стимуляция дифференци- ровки и повышение активности дендритных клеток и экспрессии ими костимули- рующих молекул. Усиление выработки провоспалительных цитокинов, IL-12, IFNy. Усиление дифференцировки Т-хелперов типа Th1, стимуляция клеточного иммунного ответа	Дополнительные эффекты при противовирусном лечении
Противоопухолевое действие	Активация естественных киллеров. Усиление экспрессии MHC-I и презентации опухолевого антигена Т-клеткам. Подавление пролиферации. Индукция дифференциров- ки клеток. Антиангиогенное действие	Лечение иммунозависимых опухолей, лейкозов

Рис. 2.58. Механизмы прямого противовирусного действия интерферонов I типа
Интерфероны I и III типов способны усиливать защиту от внутриклеточных патогенов (не только вирусов, но и микобактерий, грибов, одноклеточных паразитов). К числу патогенов, в защите от которых показана роль интерферонов I типа, относят микобактерии, хламидии, токсоплазмы, лейшмании, кандиды, листерии, трипаносомы. В основе защитных свойств интерферонов, а также их противоопухолевой активности лежит способность интерферонов I типа (особенно IFNa) усиливать активность клеток врожденного иммунитета. Не являясь классическими провоспалительными цитокинами, интерфероны I типа способствуют развитию воспаления, усиливая экспрессию молекул адгезии, фагоцитарную и бактерицидную активность макрофагов. Они стимулируют активность дендритных клеток, естественных киллеров и цитотоксических Т-лимфоцитов. Важную роль играет также иммунорегуляторная активность интерферонов, проявляющаяся преимущественно в усилении Th1-зависимого клеточного иммунитета. Как часть цитокиновой сети, интерфероны I типа влияют на экспрессию ряда цитокинов (например, IL-12, IFNy, IL-15), а также их рецепторов; причем характер действия (усиление/ослабление) может варьировать в зависимости от дозы интерферона или исходного уровня выработки цитокина. Важно отметить, что интерфероны I типа усиливают экспрессию продуктов генов MHC-I. Это свойство необходимо учитывать при использовании IFNa для лечения вирусных заболеваний и опухолей, поскольку усиление экспрессии MHC-I повышает эффективность цитотоксических Т-лим- фоцитов, но подавляет активность NK-клеток. На иммунорегуляторном действии IFNp основан его положительный терапевтический эффект при аутоиммунном заболевании Т-клеточной природы — рассеянном склерозе. Наконец, важный защитный эффект интерферонов I типа при опухолях — их антипролиферативное действие, реализуемое при активации протеинкиназы А и аденилатциклазы и накоплении в клетке цАМФ. Все проявления активности интерферонов I типа видоспецифичны.