Для анализа хромосомных аберраций на постимплантационных стадиях эмбриогенеза человека используется материал спонтанных и медицинских абортусов, а также биоптаты хориона, полученные с целью пренатальной диагностики при прогрессирующей беременности. Естественно, что сведения о частоте и спектре хромосомных аберраций, выявленных на таких образцах, сильно различаются.
Обстоятельными исследованиями, выполненными еще в 60-х годах XX века, твердо установлено, что наиболее высокие показатели гетероплоидии зарегистрированы при кариотипировании спонтанных абортусов. В таком материале частота хромосомных аберраций может достигать и даже превышать 70 %. Так, согласно обобщенным данным, в материале зародышей, спонтанно абортированных до 10-й недели, частота хромосомных аберраций составляет 65-70 % [268], а до 12-й недели — 35-45 % [93, 282]. Подтверждением этому могут служить и собственные данные. При анализе 88 случаев неразвивающихся (до 11-й недели) беременностей нами выявлено 48 гетероплоидных кариотипов (gt; 50 %), в том числе тройные и двойные трисомии и некоторые другие аномалии, которые у развивающихся эмбрионов практически не встречаются (табл. 5.2).
На более поздних стадиях эти величины снижаются. Так, между 3-4-м месяцами беременности аномалии кариотипа у спонтанных абортусов составляют уже 15-20 % [627], а к 5-му месяцу — только 3 % [268]. К моменту рождения общая частота спонтанных хромосомных аномалий находится в пределах 0,5-0,9 % [514, 694].
Таким образом, подавляющее большинство зародышей с хромосомными и геномными мутациями погибает до 20-й недели беременности [282, 694]. Эти представления легли в основу расчетов вероятности аномалий кариотипа в зависимости от срока развития плода [271, 749]. Результаты морфологического и цитогенетического анализа спонтанных абортусов [91, 93] и данные экспериментальной цитогенетики [56] убеждают в том, что гибель плодов с несбалансированным кариотипом особенно высока во время нейруляции и начале активного органогенеза, то есть до 12-й недели беременности. К концу первого триместра частота спонтанных хромосомных аберраций быстро снижается и далее остается почти неизменной вплоть до рождения [887].
Следовательно, спонтанное прерывание беременности, особенно в ранние сроки, нередко обусловлено хромосомными аномалиями.
Значительно более низкая частота хромосомных аномалий (около 2 %) зарегистрирована у медицинских абортусов [453]. Эту величину можно считать популяционной для зародышей человека в I триместре. По-видимому, она наиболее корректно отражает истинную частоту спонтанных хромосомных и геномных мутаций у человека на 10-12-й неделях развития. Предполагается, однако, что для всех клинически
Таблица 5.2. Хромосомные аномалии при неразвивающейся беременности

Кариотип
Число случаев

Норма
46,ХХ; 46,KY
40


47,XY,+2
1


47,XX,+6
1


47,XY,+6
1


47,XX,+7
1


47,XX,9ph,+9
1


47,XX,+11
1


47,XX,+15
1


47,XY,+15
1


47,XX,+16
3


47,XY,+16
5

Трисомии (n = 29)
47,XX+18
1


47,XY,+20
1


47,XX,+21
3


47,XX, 9ph,+21
1


47,XY,+22
2


48,XY,+3,+21[4]/47,XY,+3[7]
1


49,XX,+7,+15,+16
1


48,XX,+15,+21
1


48,XY,+21,+22
1


48,XXY,+7
1

Моносомии (n = 6)
45,X
6

Комбинированные
47,XX,i(18)(q10)+8
1

случаи (n = 2)
47,XX,+9[17]/47,XX,+der(9)[16]/46,XX[2]
1


47,XX,+mar
1

Структурные
47,XY,+mar
1

аномалии (n = 4)
47,XX+mar[5]/46,XX[28]
1


47,XX,i(7)(q10),+i(7)(p10)
1


69,XXX
2

Полиплоидия(n = 7)
69,XXY
5

Всего

88

установленных беременностей эта величина примерно вдвое выше — 5 % [449, 514]. Наконец, особый интерес в научном и практическом плане представляют данные о частоте хромосомных нарушений у плодов, кариотипированных в связи с высоким риском хромосомных болезней, то есть обследованных цитогенетически в рамках пренатальной диагностики. Интерес к этой группе связан с тем, что только благодаря возможностям пренатальной диагностики впервые удалось осуществить прижизненное кариотипирование плодов на разных сроках беременности и, таким образом, получить более объективную информацию о влиянии хромосомного дисбаланса на процессы эмбрионального развития. Напомним, что при спонтанных абортах в руки исследователей нередко попадает плодный материал с далеко зашедшими признаками мацерации или полностью лишенный частей самого эмбриона (так называемые «пустые плодные мешки» — «blighted ova»), непригодный для детального патоморфологического анализа.
Наша коллекция насчитывает свыше 7500 плодов, кариотипиро- ванных на разных сроках беременности в связи с пренатальной диагностикой хромосомных болезней. В общей сложности выявлено 285 плодов с хромосомной патологией (3,8 %): из них 109 в I триместре беременности (3,7 %), 168 — во II (3,6 %) и 8 — в III (9,5 %) (табл. 5.3). Из общего числа хромосомных аберраций примерно половина представлена сбалансированными хромосомными наборами. У остальных обнаружены различные варианты хромосомного дисбаланса, в том числе мозаичные формы анеуплоидии, ограниченные плацентой.
Для более корректной оценки частоты спонтанных хромосомных аберраций мы не учитывали плоды, родители которых являлись гетерозиготными носителями хромосомных аберраций, включая 9ph, или мозаичных кариотипов. Из анализа нами были исключены также все случаи, в которых наследственная природа аберрации была установлена или предполагалась ее высокая вероятность. Кроме того, мы не учитывали также мозаичные формы гетероплоидии, ограниченные плацентой.
Общая частота хромосомных аномалий в наших исследованиях (3,8 %) в целом соответствует опубликованной другими авторами (табл. 5.4). Отметим, что некоторая вариабельность данных, полученных в различных исследованиях, обусловлена как разным объемом выборок, так и различиями в соотношении женщин групп высокого
Таблица 5.3. Частота спонтанных хромосомных аномалий у плодов на разных постимплантационных стадиях развития человека

Тип хромосомной аномалии
Триместры беременности
Всего

I (N = 2923)
II (N = 4572)
III (N = 84)
N = 7579

Структурные перестройки хромосом
2
2
-
4

Геномные мутации
107
166
8
281

Всего
109 (3,7 %)
168 (3,6 %)
8 (9,5 %)
285 (3,8 %)

Таблица 5.4. Частота хромосомных аномалий у плодов на разных стадиях внутриутробного развития (по результатам пренатальной диагностики)

Ссылка
Частота, %

Триместр
Общая

I
II
III

[271]
4,2
-
-
-

[635]
1,8
-
-
-

[341]
4,6
-
-
-

[337]
2,2
1,5
-
-

[854]
4,2
-
-
-

[855]
-
2,9
-
-

[887]
5,3
6,6
2,6

[345]
2,52
1,51
-
-

[285]
-
4,7
-
-

[17]
6,7
2,5
-
-

[13]
7,3
4,3
-
-

[376]
-
4,0
-
-

Собственные данные (1987-2004 гг.)
3,7
3,6
9,5
3,8

риска, направляемых на пренатальную диагностику. К вопросу о причинах наблюдаемых различий по частоте хромосомной патологии при проведении пренатальной диагностики хромосомных болезней в разные сроки беременности мы вернемся в главе 9.
Таким образом, частота спонтанных хромосомных аномалий у человека существенно варьирует на разных стадиях онтогенеза. При этом частота геномных и хромосомных мутаций во многом определяется спецификой исследуемого материала. Каждый из подходов, используемых при анализе частот и спектров мутаций в мужских и женских гаметах, в бластомерах дробящихся зародышей, в материале спонтанных выкидышей, медицинских абортов или нормально развивающихся плодов, предоставляет информацию, ограниченную как стадией развития, так и спецификой материала. Имеющиеся факты однозначно свидетельствуют о высокой частоте хромосомных аномалий у человека во время гаметогенеза и раннего, доимплантационного развития, когда она достигает почти половины всех исследованных образцов. Массовая гибель гетероплоидных зародышей человека, по всей вероятности, происходит в течение имплантации и раннего постимплантационного периода, которые совпадают по времени с процессами нейруляции, закладки осевого комплекса органов и началом активного органогенеза. В дальнейшем за счет элиминации генетически несбалансированных зародышей отмечается снижение частоты хромосомной патологии, которая при рождении находится в пределах 0,5-0,75 %.