Маркерными хромосомами обычно обозначают сверхчисленные хромосомы неизвестного происхождения. Некоторые из них являются результатом внутрихромосомных, другие — межхромосомных перестроек. Условно маркерные хромосомы можно подразделить на несколько групп:
- по происхождению (возникшие de novo и наследуемые);
- по форме геномной мутации (мозаичные и немозаичные);
- по морфологии (спутничные, т. е. содержащие короткие плечи акроцентрических хромосом, и несателлитные).
Маркерные хромосомы в пренатальном периоде выявляются с частотой 0,6-0,96 : 1000 [482]. В зависимости от генетического материала, входящего в состав маркерной хромосомы, они могут сопровождаться пороками или задержкой развития плода, иметь серьезные клинические проявления сразу после рождения, затрагивать только репродуктивную или ментальную функции, либо фенотипически никак не проявляться. Определение природы маркерных хромосом всегда представляет значительные трудности, однако их идентификация при пренатальном кариотипировании, даже если они относятся к семейным формам, имеет принципиальное значение для тактики дальнейшего ведения беременности.
При обнаружении маркерной хромосомы у плода необходимо ка- риотипировать родителей для установления происхождения маркера (семейная форма или мутация de novo), провести идентификацию маркера всеми доступными методами и определить форму анеуплоидии (полная или мозаичная).
Прогноз более благоприятен, если один из фенотипически нормальных родителей (а также его родственники c нормальными репродуктивной функцией и интеллектом) является носителем идентичной маркерной хромосомы, представленной в той же форме (мозаичной или полной).
Стандартный алгоритм идентификации маркерной хромосомы включает различные методические приемы (рис. 9.6). На первом этапе
Рис. 9.6. Алгоритм идентификации сверхчисленных маркерных хромосом: rDNA+ — наличие кластеров рибосомных генов; rDNA- — отсутствие рибосомных генов;
cen+ — наличие центромерного района какой-либо из хромосом; cen- — отсутствие центромерного района какой-либо из хромосом;
17р — короткое плечо хромосомы 17 как репер для оценки размера маркерной хромосомы (mar).
устанавливается наличие ядрышкообразующих районов хромосом (ЯОР), для чего используется метод Ag-окраски. Однако известно, что не все ЯОР являются Ag-положительными, то есть содержащими активные кластеры рибосомных генов. В этой ситуации рекомендуется проведение FISH с /gt;ДНК-зондом. Следующим шагом в идентификации сателлитных маркеров является установление принадлежности конкретной акроцен- трической аутосомы методом FISH с ДНК-зондами, специфическими к прицентромерным районам всех акроцентриков [207]. Несателлитная маркерная хромосома может состоять из материала любого участка генома. Прежде всего, рекомендуется провести FISH с различными прицентромерными ДНК-зондами, что позволит установить ее принадлежность к конкретной хромосоме. Отсутствие сигнала, специфического для прицентромерного района какой-либо из 24 хромосом (22 аутосомы, Х и Y), может указывать на наличие у маркерной хромосомы участка с неоцентромерной активностью.
Во всех случаях маркерных хромосом необходимо устанавливать наличие эухроматинового материала, что не всегда достигается методами дифференциального окрашивания. Проблемы идентификации маркерных хромосом, особенности методических приемов, включая получение и применение микродиссекционных ДНК-проб, а также различные варианты методов FISH, детально рассмотрены в специальных методических и учебных пособиях [165, 167].
После идентификации в семейной маркерной хромосоме эухрома- тинового материала необходимо убедиться, что ее наличие в кариотипе плода не приводит к частичной трисомии, а отсутствие — к частичной моносомии по содержащимся в маркере сегментам. В тех случаях, когда маркер является производным хромосом, для которых известен эффект импринтинга, рекомендуется исключение сегментной ОРД.
Общий риск аномалий развития у плода при сверхчисленных маркерных хромосомах, возникших de novo, составляет около 8 % для сателлитных маркеров (состоящих из коротких плеч акроцентри- ческих аутосом, несущих рибосомные гены) и 27 % — для несател- литных маркеров [749].