Гипогонадотропная (вторичная) гипофункция яичников развивается в результате недостаточной стимуляции функции яичников гонадотропными гормонами гипофиза. Сниженная или неадекватная секреция этих гормонов наблюдается либо при поражении самих гонадотрофов, либо при ослаблении стимуляции гонадотрофов люлиберином гипоталамуса, т.е. вторичная гипофункция яичников может иметь гипофизарный или гипоталамический генез. Чаще, однако, речь идет о смешанном гипоталамо-гипофизарном генезе этого состояния.
Изолированная гипогонадотропная гипофункция яичников развивается при функциональном повреждении гипоталамо-гипофизарной системы, затрагивающем только секрецию гонадотропинов. Частота этого заболевания невелика. Чаще отмечается у женщин молодого возраста.
Этнология и патогенез. Изолированная гипогонадотропная гипофункция яичников бывает врожденной и приобретенной. Почти в 80 % случаев матери девушек с различными формами гипогонадизма страдают нарушениями репродуктивной системы; частота таких нарушений повышена и у родственников II—III степени родства (как по материнской, так и по отцовской линии). Снижение уровня гонадотропинов может быть связано с нарушением обмена биогенных аминов в ЦНС или с избытком ингибинов (яичниковых пептидов, тормозящих синтез и секрецию ФСГ, а также секрецию люлиберина). Определенную роль играет, по-видимому, и влияние эндогенных опиоидных пептидов, поскольку налоксон (антагонист опиатных рецепторов) при гипогонадотропизме повышает уровень ЛГ.
Клиническая картина. Жалобы больных: первичная или вторичная аменорея, бесплодие. Приливов жара, как правило, не наблюдается. Соматические аномалии отсутствуют. Рост больных средний или высокий. Телосложение женское, нередко с евнухоидными пропорциями. АД нормально или снижено.
При гинекологическом осмотре наружные гениталии нормального строения, иногда с признаками гипоплазии. Матка и яичники уменьшены в размерах, что подтверждается УЗИ. Вторичные половые признаки хорошо выражены. Редко наблюдается гипоплазия молочных желез. Масса тела чаще нормальна.
Лабораторно-инструментальные исследования. На рентгенограмме черепа патология либо не выявляется, либо обнаруживаются признаки повышения внутричерепного давления и эндокраниоза в виде участков обызвествления твердой мозговой оболочки в лобно-теменном отделе и позади спинки турецкого седла, а также малые размеры турецкого седла и выпрямленность его спинки (“ювенилизация”). Наиболее частым рентгенологическим признаком гипогонадизма является гипертрофический ОП, который встречается обычно в костях кисти, костях лучезапястного сустава и позвоночника. На ЭЭГ — признаки органической патологии мозга, диэнцефальные нарушения, черты незрелости электрогенеза. Однако отсутствие изменений на ЭЭГ не исключает диагноза. Показатель полового хроматина положительный. Кариотип 46,XX.
При гормональном обследовании обнаруживается умеренная, реже выраженная гипоэстрогенемия. Уровни ЛГ и ФСГ либо снижены, либо находятся на нижней границе нормы. Содержание ПРЛ в норме.
По тестам функциональной диагностики выявляется гипоэстрогения, симптом “зрачка” отрицательный или слабовыраженный. КПИ колеблется от 0 до 10 % при определении ИС, выявляются в основном промежуточные клетки влагалищного эпителия, встречаются базальные и парабазальные клетки (например, 0/10/90). Ректальная температура монофазная.
Проба с прогестероном, как правило, отрицательная, что свидетельствует о выраженной гипоэстрогении. Проба с эстроген-гестагенами положительная и указывает на функциональную сохранность эндометрия. Гормональные пробы, стимулирующие функцию яичников, положительны. Внутримышечное введение МГЧ в дозе 75—150 ЕД или ХГЧ по 1500 ЕД в течение

2. 3 дней повышает уровень эстрадиола в крови; ТФД выявляют повышение КПИ, сдвиг ИС вправо (появляются поверхностные клетки), появление симптома “зрачка”, арборизаиии. Может отмечаться и субъективная реакция в виде тяжести и болезненности в области яичников.

Проба с кломифеном (по 100 мг/сут в течение 5 дней) положительна. Наряду с нарастанием уровня эстрадиола определяется увеличение содержания ЛГ и ФСГ в крови. Однако при резком снижении в крови содержания Е2, ЛГ и ФСГ эта проба дает отрицательный результат.
Уровень поражения (гипоталамический или гипофизарный) диагностируют с помощью пробы с люлиберином. Повышение уровня ЛГ и ФСГ в ответ на введение люлиберина свидетельствует о гипоталамическом генезе заболевания, а отсутствие гонадотропного ответа — о его гипофизарном генезе. Однако известно, что гонадотропный ответ гипофиза определяется множеством факторов и в значительной степени зависит от функционального состояния яичников, в частности от уровня Е2 в крови. Это позволяет считать, что при глубокой гипоэстрогении отсутствие прироста секреции гонадотропных гормонов после введения люлиберина не является доказательством именно гипофизарного уровня поражения.
В ряде случаев для уточнения диагноза прибегают к лапароскопии с биопсией яичников. При осмотре яичников видны фолликулы, при морфологическом исследовании обнаруживается достаточное количество примордиальных фолликулов; зреющие фолликулы и желтые тела отсутствуют.
Особенности течения заболевания обусловлены в основном временным выключением гонадотропной функции и степенью снижения секреции гонадотропинов. При допубертатном варианте этого синдрома признаки ги- погонадизма выражены в наибольшей степени (евнухоидизм, отсутствие вторичных половых признаков, ОП). При позднем проявлении заболевания клинические симптомы, а также степень гипоэстрогении и гипогонадотро- пизма выражены слабее. Эти различия во многом определяют лечебную тактику и прогноз заболевания.
Трудоспособность больных не снижена.
Критерии диагноза изолированной гипогонадотропной гипофункции яичников. Клинические критерии — аменорея у женщин репродуктивного возраста, первичное или вторичное бесплодие, гипоплазия матки и яичников; лабораторные — ановуляция и гипоэстрогения, отрицательная прогестеро- новая проба и положительные пробы на стимуляцию яичников, снижение уровня Е2 с одновременным снижением содержания ЛГ и ФСГ на фоне нормального уровня ПРЛ.
Большое значение имеет также лапароскопия с биопсией овариальной ткани и ее морфологическим исследованием.
Этот синдром прежде всего следует дифференцировать от вторичной гипофункции яичников вследствие различных эндокринных заболеваний (гипотиреоз, аденома гипофиза, синдром Шиена, функциональные формы межуточно-гипофизарной недостаточности и др.). Сходную клиническую картину имеет так называемый гиперпролактинемический гипогонадизм. Основными дифференциально-диагностическими критериями являются уровень ПРЛ и результаты рентгенологических исследований.
Изолированную гипогонадотропную гипофункцию яичников, как уже отмечалось, следует дифференцировать от всех форм первичной гипофункции яичников. Здесь основным диагностическим критерием является уровень ФСГ и ЛГ.
Лечение заключается в стимуляции гипоталамо-гипофизарной системы с целью активации гонадотропной функции. Прежде всего необходимо оценить степень эндогенной эстрогенизации. Для этого внутримышечно вводят 1 % раствор прогестерона по 1 мл в течение 6 дней. Менструальноподобная реакция свидетельствует о достаточном уровне Е2 в организме и возможности эффективного применения клостилбегита.
Использование гестагенов (прогестерона, норколуга, дуфастона и др.) в виде монотерапии неэффективно в связи с гипоэстрогенией. Применение синтетических эстрогенгестагенных препаратов (типа бисекурина, марвело- на и др.) с расчетом на эффект “отдачи”, даже при положительной прогес- тероновой пробе, редко приводит к восстановлению овуляторной функции яичников. Эти препараты применяют при отрицательной прогестероновой пробе для подготовки эндометрия и гипоталамо-гипофизарной системы. Для подготовки рецепторного аппарата можно использовать эстрогенные препараты, например микрофоллин — по 0,05 мг (по 0,5—0,25 таблетки в день) с 5-го по 25-й день индуцированного цикла; препараты, содержащие эстрадиола валерат (эстрофем, прогинова и др.) — по 1 таблетке в день в постоянном режиме. Обычно проводится 3—6 таких курсов, после чего можно переходить на стимулирующую терапию. В качестве последней наиболее часто используют клостилбегит в дозе 50—150 мг/сутки в течение 5—7 дней, начиная с 5-го дня индуцированного цикла. Эффективность лечения контролируют ТФД по результатам (симптом “зрачка”, арбаризация, КПИ, И С). Восстановление двухфазной базальной температуры свидетельствует о положительном эффекте. Появление менструальноподобной реакции на фоне однофазной и резко гиполютеиновой базальной температуры говорит о частичном эффекте, который можно усилить внутримышечным введением ХГЧ в дозе 3000—9000 ЕД в период предполагаемой овуляции на 14— 16-и день цикла. Лечение продолжают до получения полноценных двухфазных циклов (можно проводить подряд до 6 курсов). По достижении эффекта лечение отменяют. Сохранение эффекта контролируют по ректальной температуре. В случае рецидива лечение следует повторить.
При неэффективности терапии клостилбегитом и при значительном снижении уровня гонадотропинов можно использовать препараты МГЧ — хумегон, пергонал-500. С 3-го дня индуцированного цикла МГЧ вводят по 75—300 ЕД внутримышечно в течение 10—14 дней до достижения предову- ляторного пика эстрадиола (1100—2500 пкмоль/л). Созревание фолликулов до стадии граафова пузырька контролируют с помощью УЗИ. Параллельно оценивают результаты ТФД (симптом “зрачка”, арборизации, КПИ, ИС). По достижении предовуляторной стадии лечение прерывают на 1 сут, после чего однократно вводят большую дозу ХГЧ (4500—12 000 ЕД). Это должно приводить к овуляции и образованию желтого тела. Лечение МГЧ представляет известные трудности, так как возможна гиперстимуляция яичников. В этих случаях необходимы ежедневный гинекологический контроль, гормональные исследования и УЗИ. Овуляция наступает у 70—90 % женщин. Фертильность восстанавливается в 30—60 % случаев. Возможна многоплодная беременность.
Перспективным и наиболее эффективным методом лечения синдрома изолированной гипогонадотропной гипофункции яичников является применение люлиберина. Обычно вводят 50—100 мкг препарата внутримышечно или внутривенно; возможен и интраназальный путь введения. Люлиберин вводят в течение 10—14 дней до наступления овуляции, сроки которой определяются по результатам ТФД, УЗИ и гормональных исследований.
В настоящее время фирмой “Ферринг” (Германия) разработан мининасос “Цикломат” для автоматического пульсирующего внутривенного или подкожного введения люлиберина через постоянный катетер. Он имеет электронный датчик времени, с помощью которого через определенные промежутки времени за 1 мин вводится около 20 мкг препарата. Вместимость мини-насоса рассчитана на 10-дневный курс лечения, который обычно приводит к овуляции. При такой физиологической заместительной терапии действуют отрицательные и положительные механизмы обратной
связи между яичником, гипофизом и гипоталамусом. Тем самым обеспечивается соответствующая степени зрелости фолликула гонадотропная стимуляция яичников. Это упрощает процесс лечения и контроля за его эффективностью.

3.