Синонимы: синдром Штейна — Левенталя, склерокистозные яичники, синдром овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза, гиперандрогенная дисфункция яичников.
Это состояние обнаруживается у 2,8—6 % всех гинекологических больных. Развивается в период менархе или вскоре после него.
Патогенез. В развитии синдрома поликистозных яичников (СПЯ) большая роль отводится генетическому фактору. Предполагают полигенный (мультифакториальный) тип наследования, что определяет полиморфизм клинических проявлений. Экспрессия патологических генов зависит от различных внешних и внутренних факторов. Манифестация синдрома часто совпадает с внешними и внутренними перегрузками, например с периодом менархе, началом половой жизни, родами, стрессом, перенесенной нейроинфекцией. Избыточное образование Т и А происходит в малых зреющих фолликулах, не достигших 6 мм в диаметре. Овариальная гиперандрогения может являться следствием неадекватной гонадотропной стимуляции. При СПЯ часто находят повышенный уровень ЛГ и нормальный или несколько сниженный уровень ФСГ (в норме соотношение ЛГ/ФСГ не более 3). У женщин с СПЯ нарушен ритм выделения ГнРГ (высокая частота и амплитуда). Нарушения ритма и уровня секреции ГнРГ могут возникать в период полового созревания и, возможно, генетически детерминированы. Не исключено, что в перипубертатный период это связано с усиленным адренархе (независимое от АКТГ повышение секреции надпочечниковых андрогенов). В результате усиливается экстрагландулярная продукция эстрогенов, в основном эстрона (Et). Эстрон сенсибилизирует гипофиз к действию ГнРГ, в результате чего уровень ЛГ и Е] в крови возрастает еще больше. Одновременно в клетках гранулезы незрелых фолликулов повышается синтез ингибина, который подавляет секрецию ФСГ. Дальнейший рост соотношения ЛГ/ФСГ окончательно блокирует фолликулогенез.
Увеличение пульсирующей секреции Л Г обусловливается также нарушением опиоидного и дофаминового контроля ГнРГ. Это во многом объясняет тот факт, что примерно у 40 % больных с СПЯ обнаруживается повышенный уровень ПРЛ в крови, что может способствовать усилению надпочечниковой гиперандрогении. Итак, при СПЯ наблюдается комбинированная гиперандроген ия — яичниковая и надпочечниковая.
Важным патогенетическим звеном при гиперандрогении является нарушение связывания андрогенов специфическим глобулином (ССГ). Концентрации ССГ в плазме взрослых женщин в 2 раза выше, чем у мужчин, поскольку его продукция печенью стимулируется эстрогенами и подавляется андрогенами. Поэтому у женщин с гиперандрогенией концентрация ССГ ниже, чем у здоровых женщин. При снижении уровня ССГ, несмотря на нормальное содержание суммарных эстрогенов, их биологическая актив-
ность повышена. К снижению концентрации ССГ ведут также избыток глюкокортикоидов и недостаток тиреоидных гормонов.
Прямая связь между овариальной гиперандрогенией и инсулинорезис- тентностью позволила предложить новый взгляд на патогенез СПЯ и, особенно, синдрома стромального текоматоза яичников (СТЯ), сочетающегося с черным акантозом. Ведущую роль в развитии этого синдрома играет инсулинорезистентность, возникающая при ожирении, особенно при его “верхнем” типе — с преимущественным отложением жира на животе, плечах, шее, что наблюдается в 80—90 % случаев. Предполагается, что большие жировые клетки при “верхнем” типе ожирения обладают повышенной устойчивостью к инсулину. Инсулинорезистентность приводит к компенсаторной гиперинсулинемии. Инсулин через рецепторы ИФР-1 может оказывать непосредственное действие на синтез андрогенов текальными и стро- мальными клетками яичников.
Патогномоничным симптомом СПЯ является двустороннее увеличение яичников. Белочная оболочка перламутрового оттенка утолщена и склеро- зирована. Через нее просвечивают кистозно-измененные фолликулы диаметром 0,6—0,8 см и более. Желтые тела, как правило, не обнаруживаются. Микроскопически в корковом слое сохраняется нормальное или несколько уменьшенное количество примордиальных фолликулов. Характерными особенностями являются кистозная атрезия фолликулов с дегенерацией клеток гранулезы, их персистенция. Наблюдаются гиперплазия и гипертрофия клеток внутренней теки, а также межуточной ткани коркового слоя яичников. Желтые и белые тела отсутствуют или встречаются редко.
При СТЯ в строме коркового слоя яичников появляются эпителиопо- добные клетки округло-полигональной формы, которые скапливаются в виде гнезд или очагов и не связаны с фолликулами. Им присуща высокая функциональная активность ферментов, участвующих в стероидогенезе: 3-р- оксистероид-дегидрогеназы, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и др.
Клиническая картина. Симптомы при СПЯ и СТЯ полиморфны и неспецифичны. Больные жалуются в основном на нарушение менструальной функции по гипоменструальному типу, задержку месячных, первичную или вторичную аменорею. Возможна менометроррагия. Нарушения менструальной функции сопровождаются нарушением фертильности — первичным, реже вторичным бесплодием с самопроизвольными выкидышами в анамнезе.
Почти 90 % больных отмечают прогрессирующий гирсутизм. При СТЯ он выражен, как правило, в большей степени и сопровождается общим гипертрихозом. При этом часто появляются и другие андрогензависимые симптомы дермопатии: угревая сыпь, жирная себорея вплоть до алопеции. В выраженных случаях отмечаются симптомы вирильного синдрома — маскулинизация фигуры, барифония, гипертрофия и вирилизация клитора. Почти у 40 % больных наблюдается избыточная масса тела (табл. 7.1).
Большинство симптомов встречается при обеих формах овариальной гиперандрогении, однако при СТЯ симптомы вирилизации более выражены и обнаруживаются с большей частотой. Кроме того, выявляются и относительно специфические симптомы (гиперпигментация и гиперкератоз кожи, нарушение углеводного обмена и др.).
Синдром овариальной гиперандрогении является гетерогенным. С учетом его патогенетических особенностей в настоящее время выделяют следующие формы:
Синдром поликистозных яичников
Ановуляция Гиполютеинизм Олигоопсоменорея (71 %) Метроррагия (редко)
Первичная аменорея (8 %) Вторичная »              (16%)
Первичное бесплодие Вторичное »
Ожирение (30—40 %)
Головные боли (редко)
Повышение АД (редко)
Гирсутизм I—II степени (94%) Угревая сыпь Жирная себорея
Легкая гипертрофия клитора (28 %) Намечающаяся вирилизация клитора (10%)
Женский фенотип Двустороннее увеличение яичников
Стромальный текоматоз яичников
Ановуляция Гиполютеинизм Олигоопсоменорея (42 %)
Метроррагия (редко)
Первичная аменорея (10%)
Вторичная »              (48 %)
Первичное бесплодие Вторичное »
Ожирение (90 %)
Гиперпигментация и гиперкератоз в области кожных складок Нарушения углеводного обмена Головные боли (часто)
Повышение АД (часто)
Признаки повышения внутричерепного давления и эндокраниоз (часто) Гирсутизм II—III степени (98 %) Угревая сыпь Жирная себорея Алопеция (18 %)
Барифония (3 %)
Гипертрофия клитора (52%) Вирилизация клитора (32 %)
Маскулинизация (32 %)
Двустороннее увеличение яичников

• СПЯ при нормальной массе тела;
• СПЯ в сочетании с ожирением, чаще по “верхнему” типу, с нарушением углеводного обмена (инсулинорезистентность, гиперинсулине- мия); так называемый HAIR-AN-синдром (гиперандрогения с инсу- линорезистентностью и черным акантозом, СТЯ);
• СПЯ с ожирением без инсулинорезистентности — “вторичный поли- кистоз яичников на фоне нейрообменно-эндокринной формы гипо- таламического синдрома” (включает и послеродовую форму);
• вторичный СПЯ, развивающийся на фоне врожденной дисфункции коры надпочечников (классическая и неклассическая формы).

Диагноз овариальной гиперандрогении основан на клинической картине, данных ТФД, результатах ультразвуковых, рентгенологических и других инструментальных методов исследования. Важное место занимает гормональная диагностика, включающая определение гонадотропной функции гипофиза и стероидпродуцирующей функции яичников и надпочечников. При избыточной массе тела необходимо исследовать углеводный обмен (111 с определением инсулина). При измерении базальной (ректальной) температуры выявляется ее монофазный характер у 80—85 % больных, что свидетельствует об отсутствии овуляции. В 10—15% случаев обнаруживается выраженная недостаточность функции желтого тела. Следует отметить, что при наличии двухфазной температуры не исключается диагноз СПЯ или СТЯ. При гинекологическом осмотре и при УЗИ выявляется двустороннее увеличение размеров яичников (объем яичника больше 10 см3, множество фолликулярных кист диаметром 0,6—0,8 см, утолщение белочной оболочки). В некоторых случаях проводят УЗИ надпочечников. КТ органов малого таза или МРТ не имеют преимуществ перед УЗИ. В настоящее время в диагностике СПЯ широкое применение нашла лапароскопия, при которой можно произвести и биопсию овариальной ткани.
В схему обследования должны быть включены рентгенография черепа (обзорная в боковой проекции) и при необходимости — консультации невропатолога и окулиста, ЭЭГ и РЭГ.
Гонадотропную функцию гипофиза оценивают по базальному уровню ЛГ и ФСГ. Для СПЯ характерно повышение уровня Л Г при нормальном или несколько сниженном уровне ФСГ. Соотношение ЛГ/ФСГ, в норме равное 1,5—2,5, возрастает (3). Для СТЯ такое повышение менее характерно. Более важное диагностическое значение имеет определение гонадотропного резерва с помощью пробы ГнРГ (100 мкг внутривенно струйно). Для СПЯ и СТЯ характерна гиперергическая реакция ЛГ при нормальной или сниженной реакции ФСГ. Примерно в 40 % случаев определяется повышенный уровень ПРЛ (до 900—1200 Мед/л), хотя и меньший, чем при первичной гиперпролактинемии. Содержание эстрадиола в плазме нормальное или несколько повышено. Уровень прогестерона в отсутствие желтого тела, естественно, соответствует ранней фолликулярной фазе.
Андрогенную функцию яичников оценивают по содержанию в крови основных андрогенов: Т и А. Уровень общего Т при СПЯ чаще находится на верхней границе нормы (норма 0,7—2,7 нмоль/л); при СТЯ он может возрастать до 3—7 нмоль/л. Определение свободного Т более информативно, так как именно свободный гормон под действием 5а-редуктазы превращается в биологически активную форму 5а-дигидротестостерон (ДГТ), который и определяет выраженность вирилизации. Андростендион секретируется в основном текальными клетками яичника. При СПЯ его уровень значительно возрастает, как и соотношение А/Т.
Для уточнения роли надпочечников в генезе гиперандрогении наиболее информативно определение базального уровня ДГЭА-С и 17-гидроксипро- гестерона в крови. В норме содержание этих соединений составляет соответственно менее 8000 нмоль/л и 1,5 нмоль/л. Дтя локализации источника гиперандрогении предложены и различные функциональные пробы. Обычно используют пробу с дексаметазоном (ДМ): по 2 мг/сут в течение 2 дней. Снижение уровней ДГЭА-С и 17-гидроксипрогестерона более чем на 50 % свидетельствует о надпочечниковом происхождении этих стероидов. Содержание Т при этом снижается очень незначительно. Широко применяется также проба с ДМ и АКТГ (синактеном), при которой подавление функции надпочечников сочетается с их последующей стимуляцией. Известна и проба с ДМ (по 2 мг/сут в течение 4 дней) с последующей стимуляцией функции яичников ХГЧ (по 1500 ЕД внутримышечно в течение 2 последних дней приема ДМ) или проба с ДМ с последующим подавлением функции яичников пероральными контрацептивами. Длительность таких проб и необходимость в многократных гормональных исследованиях ограничивают их распространение.
В тех случаях, когда указанные способы не позволяют достоверно диагностировать источник гиперандрогении, используется метод селективной катетеризации вен яичников и надпочечников с определением уровня половых стероидов в крови. По градиенту концентраций можно с большой вероятностью локализовать источник гиперандрогении. Эта диагностическая методика является наиболее информативной, но ввиду своей сложности и инвазивности применяется лишь в крайних случаях.
Суммарно диагностический поиск при гиперандрогении можно представить следующим образом:

• анализ жалоб;
• оценка клинических симптомов;
• результаты тестов функциональной диагностики;
• оценка данных рентгенологического и ультразвукового исследований;
• определение базального уровня гонадотропных гормонов и половых стероидов;
• анализ резерва гонадотропинов;
• функциональные пробы для локализации источника гиперандрогении;
• селективная катетеризация вен яичников и надпочечников.

Дифференциальный диагноз. СПЯ необходимо дифференцировать от других форм овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза, а также от всех заболеваний, сопровождающихся клинической картиной гиперандрогении.

1.