К первичной овариальной гипофункции яичников относится так называемый синдром истощенных яичников. Для характеристики этого патологического состояния предложено много терминов: “преждевременный климакс”, “преждевременная менопауза”, “преждевременная недостаточность яичников” и др. Термин “синдром истощенных яичников” (СИЯ) точнее отражает яичниковый генез заболевания и необратимость процесса.
СИЯ, проявляющийся комплексом патологических симптомов (аменорея, бесплодие, приливы жара к голове, повышенная потливость и др.), является довольно редким состоянием. Оно развивается у женщин моложе 37—38 лет, имевших в прошлом нормальную менструальную и генеративную функцию. Профилактика сводится к предотвращению воздействия таких неблагоприятных факторов, как токсикозы беременности и экстрагениталь- ная патология у матери, инфекционные заболевания в детстве.
Этиология и патогенез. В возникновении СИЯ играет роль множество средовых и наследственных факторов. Более чем у 80 % больных выявляется действие неблагоприятных факторов в период внутриутробного развития, пре- и пубертатном периодах (токсикозы беременности, экстрагенитальная
патология у матери, высокий инфекционный индекс в детстве). Анализ генеалогических данных показывает, что родственницы 46 % больных имели нарушения менструальной функции и сравнительно часто — ранний климакс (38 лет — 42 года). Показатель полового хроматина колеблется в пределах от 14 до 25 %. У большинства больных выявляется нормальный женский кариотип 46,XX, редко обнаруживается мозаичный набор хромосом. Одной из причин раннего истощения функции яичников могут быть генные мутации. Не исключается возможность аутоиммунных нарушений. В конечном счете заболевание связано с пре- и постпубертатной деструкцией герминативных клеток яичников.
Клиническая картина. Как правило, менархе у больных с СИЯ наступает своевременно; менструальная и генеративная функции не нарушаются в течение 12—20 лет. Заболевание начинается либо с аменореи, либо с оли- гоопсоменореи, продолжающейся от 6 мес до 3 лет. Через 1—2 мес после прекращения менструаций возникают приливы жара к голове, присоединяются слабость, головные боли, быстрая утомляемость, боли в сердце, снижается работоспособность. Жировой обмен, как правило, не нарушен.
Все больные с СИЯ имеют правильное телосложение. Гипоплазия молочных желез отсутствует. При гинекологическом осмотре — резкая гипоплазия матки, снижение эстрогенной реакции слизистых оболочек, отсутствие симптома “зрачка”. Симптом “зрачка” всегда отри нательный, КПЙ в пределах 0—10%, ИС выявляет базальные и парабазальные клетки влагалищного эпителия, ректальная температура монофазная. При УЗИ выявляются резко уменьшенные в размерах матка и яичники. Эти данные можно подтвердить и с помощью лапароскопии, при которой обнаруживаются небольшие морщинистые яичники желтоватого цвета, желтые тела отсутствуют, фолликулы не просвечивают. При гистологическом исследовании биоптатов яичников фолликулы не обнаруживаются.
При гормональном исследовании определяются низкий, обычно ниже, чем в фолликулярную фазу, уровень Е2, повышение ФСГ, содержание которого в 3 раза превышает овуляторный и в 15 раз базальный уровень этого гормона у здоровых женщин того же возраста. Концентрация ЛГ приближается к его уровню в период овуляторного пика и в 4 раза выше уровня базальной секреции Л Г. Содержание ПРЛ снижено в 2 раза по сравнению с нормой. Прогестероновая проба у всех больных отрицательна, что отражает недостаточную эстрогенную стимуляцию эндометрия. На фоне эстроген-гестагенной пробы у всех больных отмечаются улучшение самочувствия и появление менструальноподобной реакции через 3—5 дней после окончания пробы. Эти данные свидетельствуют о сохранении чувствительности и эндометрия. Проба с кломифеном (по 100 мг в течение 5 дней) не приводит к стимуляции яичников ни по данным ТФД, ни по уровню Е2. При введении менопаузального гонадотропина человека (МГЧ) или ХГЧ активация функции яичников также отсутствует.
При внутривенном введении Л Г ГнРГ (100 мкг) увеличиваются исходно повышенные уровни ФСГ и ЛГ, что указывает на сохранение резервных возможностей гипоталамо-гипофизарной системы.
У больных с СИЯ отмечается редукция альфа-ритма на ЭЭГ, а у некоторых — нарушения, характерные для патологии гипоталамических ядер. Эстрогены восстанавливают характер электрической активности мозга даже при длительном течении заболевания.
Проба с Е2 позволяет уточнить механизмы нарушения секреции гонадотропных гормонов. Результаты пробы свидетельствуют о сохранности и функционировании механизмов обратной связи, так как после введения Е2 уровень гонадотропинов закономерно снижается.
При рентгенографии выраженные изменения черепа и турецкого седла не выявляются.
При первичной яичниковой недостаточности наряду с повышением содержания гонадотропных гормонов находят сниженный уровень ДА в крови и слегка повышенный уровень серотонина.
Диагноз. СИЯ подозревают при появлении аменореи у женщин репродуктивного возраста, бесплодии, приливов жара к голове, повышенной потливости и др. Основными диагностическими признаками являются значительное повышение уровней гонадотропинов, особенно ФСГ, резкое снижение содержания эстрогенов, уменьшение размеров матки и яичников и отсутствие в них фолликулов. Прогестероновая проба и пробы с кломифе- ном, МГЧ и ХГЧ отрицательны. Отличительной чертой заболевания является улучшение общего состояния больных на фоне терапии эстрогенными препаратами.
Дифференциальный диагноз. Для того чтобы исключить диагноз опухоли гипофиза, проводят краниографию и при необходимости КТ или МРТ головы, а также офтальмологическое и неврологическое обследование.
В отличие от женщин с СИЯ у больных гипогонадотропным гипогона- дизмом отмечаются низкий уровень гонадотропинов, отсутствие вазомоторных расстройств. При использовании средств, стимулирующих функцию яичников (гонадотропины, кломифен), наблюдается ее активация, что не регистрируется у больных с СИЯ. При лапароскопии выявляются небольшие яичники с просвечивающими фолликулами, которые обнаруживаются и при гистологическом исследовании биоптатов.
СИЯ следует дифференцировать от синдрома резистентных или рефрактерных яичников (СРЯ), который также характеризуется аменореей, бесплодием, нормальным развитием вторичных половых признаков, гиперго- надотропным состоянием и умеренной гипоэстрогенией. Синдром встречается редко и, возможно, имеет аутоиммунную природу (образование антител к рецепторам гонадотропинов). Не исключено, что определяемые радиоим- мунологическим методом высокие уровни ЛГ и ФСГ при СРЯ имеют слабую биологическую активность.
Из фолликулярной жидкости выделен полипептидный ингибитор связывания ФСГ с рецепторами клеток гранулезы. Этот фактор, а также гона- докринины яичников, регулирующие процесс атрезии фолликулов, могут играть определенную роль в патогенезе СРЯ.
Клиническая картина СРЯ гетерогенна, однако общим для заболевания является наличие у больных вторичной (реже первичной) аменореи, наступающей через 5—10 лет после наступления менархе. У многих женщин в дальнейшем могут быть спорадические менструации. При гинекологическом обследовании и УЗИ — некоторая гипоплазия матки, яичники средних размеров или несколько уменьшены. Уровень Е2 в плазме крови снижен. Содержание гонадотропинов всегда повышено: ФСГ до 40—90 мЕД/л; Л Г до 30—130 мЕД/л. Уровень ПРЛ нормальный. Проба с прогестероном первый раз может быть положительной, но в дальнейшем становится отрицательной. Проба с эстроген-гестагенными препаратами, даже в микродозах, всегда положительна. При введении эстрогенов наблюдается снижение уровня ФСГ, что свидетельствует о сохранности механизмов обратной связи.
Точный диагноз СРЯ может быть поставлен только при гистологическом исследовании яичников (в отличие от СИЯ при СРЯ запас примордиальных фолликулов не истощен).
Лечение. При СИЯ используют заместительную терапию половыми гормонами. При исходной или длительной аменорее применяют микрофол- лин (этинилэстрадиол) по 0,05—0,0125 мг (1—1/4 таблетки) в день курсами по 21-й день с 7-дневными перерывами. Как правило, после первого же курса наступает менструальноподобная реакция. После 2—3 курсов можно переходить на монофазные комбинированные эстроген-гестагенные препараты (нон-овлон, бисекурин, ригевидон, марвелон, фемоден, демулен и др.). Вегетативная симптоматика (приливы жара, потливость) быстро купируется, самочувствие улучшается. Добиваться менструальноподобной реакции не рекомендуется. Следует стремиться лишь к ослаблению вегетососу- дистых расстройств.
В настоящее время предпочитают использовать не микрофоллин, а эстрадиола валерат (эстрофем или прогинова по 1 таблетке в день в непрерывном режиме) или комбинированные препараты (эстрадиола валерат + + гестаген) по той же схеме. Например, клиогест, или трисеквенс (эстрадиола валерат + норэтистерон), цикло-прогинова (эстрадиола валерат + норге- стрел), климонорм (эстрадиола валерат + левоноргестрел). Эффективны и конъюгированные эстрогены (гормоплекс или премарин). В весенние месяцы показаны курсы витаминотерапии. Лечение больных с первичной овариальной недостаточностью является профилактикой атеросклероза, инфаркта миокарда, ОП.
Лечение СРЯ представляет большие трудности. Имеются сообщения об эффективной терапии эстрогенами, что связывают с эффектом “отдачи”. Кроме того, эстрогены увеличивают количество рецепторов гонадотропинов в яичниках. Предлагают лечить этих больных поэтапно гестагенами и кло- мифеном, возможно, в комбинации с ХГЧ. Применяют и аналоги люлибе- рина.

2.