Гиперпролактинемическая гипофункция яичников относится к группе вторичных гипофункций этих органов.
Гиперпролактинемия может непосредственно влиять на функцию яичников путем ингибирования синтеза Е2 и прогестерона и/или конкуренции между ПРЛ и гонадотропинами на уровне овариальных рецепторов. Кроме того, гиперпролактинемия тормозит секрецию гонадотропинов гипофизом, блокируя спонтанный пик секреции ЛГ за счет подавления цирхорального ритма выделения гонадолиберина и снижения чувствительности гипоталамуса к эстрогенам.
Клиническая картина. Нарушение овуляторной и репродуктивной функции является одним из первых и основных клинических проявлений гиперпролактинемии. Бесплодие при этом может быть как первичным, так и вторичным. Галакторея наблюдается у 30—70 % больных и у большинства из них выявляется лишь при обследовании. Фенотип остается женским. Примерно в 20 % случаев развивается небольшой гирсутизм. Некоторые больные жалуются на головную боль.
При гинекологическом осмотре обращает на себя внимание гипоплазия матки; симптом зрачка слабо выраженный или отрицательный, эстрогенная реакция слизистых оболочек при визуальной оценке нормальная. При проведении ТФД в начале заболевания выявляется выраженная гипофункция желтого тела, затем признаки полной ановуляции. КПИ снижается до значений, характерных для ранней фолликулярной фазы.
УЗИ органов малого таза подтверждает гипоплазию матки. Яичники, как правило, несколько уменьшены, фолликулярный аппарат выражен слабо, зреющие фолликулы отсутствуют. Прогестероновая проба отрицательна.
При гормональном исследовании определяется низкий уровень Е2, характерный для ранней фолликулярной фазы. Уровни ЛГ и ФСГ — на нижней границе нормы или несколько снижены. Уровень ПРЛ повышен, особенно при наличии пролактиномы.
Диагноз. Основывается на клинической картине заболевания и на результатах определения уровня ПРЛ. Обязательны рентгенография черепа, КТ или МРТ головы, позволяющие дифференцировать функциональную форму гиперпролактинемии, выявлять наличие микро- или макроаденом гипофиза, кисты гипофиза, “пустое” турецкое седло. При необходимости проводят функциональные пробы с метоклопрамидом (церукалом), рифати- роином (ТРГ).
Лечение. При первичной гиперпролактинемии, когда не требуется хирургическое вмешательство или лучевая терапия, а также при вторичной гиперпролактинемии, отмечающейся и после лечения основного заболевания, применяют полусинтетический алкалоид спорыньи 2-Вг-а-эргокрип- тин (бромкриптин, парлодел, правидел, СВ-154), являющийся мощным агонистом дофаминергических рецепторов. Препарат назначают в дозе от

5. 5 мг/сут до 10 мг/сут (от 1 до 4 таблеток). Прием начинают с V4 таблетки во время еды, лучше во время ужина. По мере привыкания дозу постепенно повышают до средней терапевтической, принимая ее длительно (6—18 мес) под контролем уровня ПРЛ через 1 мес и далее через каждые 3 мес. Менструации восстанавливаются через 1—2 мес. Овуляция и восстановление функции желтого тела, как правило, запаздывают, в связи с чем в начальный период лечения рекомендуется контрацепция.

Отмена препарата обычно приводит к прогрессирующему повышению уровня ПРЛ и возобновлению вторичной аменореи. Фертильность при монотерапии парлоделом восстанавливается в 75—90 % случаев. Частота спонтанных абортов у леченных парлоделом женщин составляет 11 %, что близко к таковой в общей популяции.
Врожденные аномалии наблюдаются у 3,5 % детей, рожденных от матерей, принимавших парлодел. Этот показатель также не отличается от среднего для популяции.
В последние годы появились и новые дофаминомиметики. Терапия агонистами дофамина в 75—90 % случаев приводит к устранению нарушений репродуктивной функции. У 10—25 % больных бесплодие связано в основном с некомпенсированной легкой гиперпролактинемией, секрецией изоформ ПРЛ или нарушением гонадотропной регуляции овуляторной функции яичников. Еще одной причиной нарушения фертильности, маскирующейся под синдром галактореи-аменореи, является эндометриоз, при котором гиперпролактинемия имеет другой источник — клетки эндометрио- идных гетеротопий, а также антигенактивированные и интактные лимфоидные клетки.
При наличии гиперпролактинемии как причины бесплодия следует либо увеличить дозу используемого препарата, либо сменить его (например, вместо парлодела назначить абергин или норпролак).
Применять дополнительную стимуляцию овуляции следует не ранее чем через 6 мес после начала лечения агонистами ДА.
Для непрямой стимуляции часто используют оральные контрацептивы (марвелон, фемидон, триквилар и др.), являющиеся эстрогенгестагенными препаратами. Однако их применение при синдроме гиперпролактинемии противопоказано, так как эстрогены обладают мощным пролактинстимули- рующим действием и ведут к прогрессированию заболевания, хотя на фоне их приема может отмечаться временное улучшение состояния (восстановление регулярных менструальноподобных кровотечений, уменьшение галакто- реи). Это является частой причиной врачебных ошибок.
Для непрямой стимуляции овуляции применяют и прогестины (норко- лут, примолют-нор, оргаметрил, дуфастон и др.). Их применение также возможно только на фоне нормопролактинемии (и нормоэстрогении). Прогестины применяют с расчетом на эффект “отдачи”. Однако при данной патологии последний достигается редко. Начинать стимулирующую терапию следует именно с прогестинов (классическая прогестероновая проба), что позволяет оценить лечение в целом. Прогестины назначают во второй половине цикла (например, дуфастон по 5 мг 2 раза в день с 16-го по 25-й день). Отсутствие менструальной реакции свидетельствует об атрофии эндометрия. При наличии менструальноподобной реакции обычно проводят

3. курса лечения и, если после этого ректальная температура остается моно- фазной или с недостаточностью 2-й фазы, следует переходить к следующему этапу — прямой стимуляции овуляции.

Прямая стимуляция проводится кломифеном, препаратами гонадотропных гормонов и люлиберином. Кломифен является сильным антиэстрогеном, так как блокирует связывание эстрогенов с рецепторами в клетках-ми- шенях. Он повышает тоническую секрецию гонадотропных гормонов и инициирует овуляторный пик ЛГ. Не исключено и прямое действие кломифена на яичники (на чувствительность овариальных рецепторов к гонадотропинам и ароматазную активность клеток гранулезы). Кломифен выпускается фирмой “Egys” (Венгрия) под названием клостилбегита и фирмой “Hoechst Marion Roussel” (Германия) под названием кломид в таблетках по 50 мг.
Кломифен эффективен только при достаточном уровне эндогенных эстрогенов (положительная проба с прогестинами). При наличии менструальноподобной реакции кломифен назначают с 5-го по 9-й день цикла, первый курс по 50 мг/сут. Обязательно контролируется ректальная температура, по возможности используют УЗИ (для контроля за ростом фолликула). Гиполютиновая температура указывает на недостаточную эффективность лечения и необходимость продолжения лечения либо увеличенной дозой (100 мг/сут), либо повторением прежних курсов. Иногда кломифен сочетают с профази и прегнилом (ХГЧ), которые вводят в срок предполагаемой овуляции на 13— 16-й день цикла однократно в дозе 6000—12 000 ЕД. Желателен контроль с помощью УЗИ. Число курсов лечения кломифеном не более 6. Эффективность терапии указанным препаратом выше в условиях нормопролактинемии и нормоэстрогении. Сохраняющаяся иногда после лечения агонистами ДА галакторея при использовании кломифена может уменьшиться или прекратиться. Побочные явления возникают редко и исчезают по окончании лечения. Гиперстимуляция яичников при терапии данного синдрома кломифеном практически не наблюдается.
При сохраняющейся гипофункции желтого тела его можно стимулировать препаратами ХГЧ (профази, прегнил, хорагон и др.). Профази вводят либо в предполагаемый день овуляции (ориентируются на предыдущий цикл) в дозе 500—10 000 ЕД, либо на 5-й день после овуляции в дозе 500 ЕД, повторным введением этой дозы на 9-й день.
Эффективность указанных методов лечения в плане восстановления репродуктивной функции достаточно высока. Тем не менее у части больных бесплодие сохраняется. В этих случаях используют препараты гонадотропных гормонов — хумегон, пергонал или метродин (пурегон), в комбинации с ХГЧ или профази, прегнилом. Эти препараты вызывают значительное увеличение уровня эстрадиола в крови, поэтому могут применяться только после достижения нормопролактинемии, а при опухолевых формах — при достижении гиперпролактинемии — на фоне продолжающегося применения агонистов ДА.
Обычно хумегон и другие препараты вводят с 3-го дня цикла (или на 1-й неделе после менструации) по 75—150 ЕД/сут в течение 7—12 дней под контролем уровня эстрадиола в крови (до достижения 500 пг/мл). При уровне Е2 в крови менее 300 пг/мл (1100 пмоль/л) развитие фолликула следует считать неадекватным, а при значениях, превышающих 800 пг/мл (3000 пмоль/л), возрастает риск гиперстимуляции яичников. Необходим также ультразвуковой контроль. Стимуляция проводится до достижения диаметра фолликула 16—18 мм. После этого вводят профази в дозе 5000—12 000 ЕД. При наступлении овуляции с образованием желтого тела ректальная температура резко повышается, что свидетельствует об адекватной секреции прогестерона. Такие курсы лечения можно проводить до 3 раз подряд, подбирая дозу препаратов индивидуально в каждом цикле. Осложнением может быть гиперстимуляция яичников, но поскольку чувствительность овариальных рецепторов к гонадотропинам при синдроме галактореи-аменореи снижается, этого обычно не наблюдается.
Для усиления стимулирующего эффекта такое лечение можно комбинировать с кломифеном, обычно в дозе не более 50 мг/сут.
В настоящее время для стимуляции овуляции можно использовать и гонадотропин-рилизинг-гормон (лютрелеф — 3,2 мг во флаконе), вводимый с помощью импульсной мини-помпы. Через 10 дней такой стимуляции наступает овуляция без дополнительного введения профази. При этом исключается опасность гиперстимуляции яичников и нет необходимости в сложном контроле. Люлиберин можно применять при всех формах галактореи-аменореи в качестве монотерапии или в комбинации с агонистами ДА.

4.