Диабетическая кетоацидотическая кома
Это серьезное осложнение сахарного диабета, являющееся следствием абсолютной или относительной инсулиновой недостаточности и резкого падения утилизации глюкозы тканями организма. Такое состояние часто развивается у больных с тяжелым лабильным течением ИЗСД. Диабетический кетоаци-* доз (ДКА) возникает спонтанно; его развитие провоцируется рядом факторов: а) введением больному ИЗД недостаточного количества инсулина (неправильный расчет дозы или неравномерное ее распределение в течение суток); б) сменой препаратов инсулина без предварительного определения чувствительности больного к новому препарату; в) нарушением техники введения инсулина (использование некачественного шприца или многократные инъекции в одно и то же место); г) временным прекращением инсули- нотерапии по каким-либо причинам; д) увеличением потребности в инсулине в связи с беременностью, интеркуррентными заболеваниями, отравлением, хирургическим вмешательством или травмой, длительным и неконтролируемым приемом кортикостероидов, диуретиков и даже нервным или физическим перенапряжением. Именно эти стрессорные факторы чаше всего и обусловливают коматозное состояние у больных с ранее не распознанным диабетом.
При инсулиновой недостаточности уменьшается поступление глюкозы в мышцы и жировую ткань. Снижение внутриклеточного уровня глюкозы “включает” процессы (гликогенолиз, глкжонеогенез, липолиз, протеолиз), которые у здоровых людей обеспечивают нормализацию гликемии, а у лиц с диабетом приводят к неконтролируемой гипергликемии. Перечисленные процессы регулируются контринсулярными гормонами (глюкагоном, катехоламинами, АКТГ, глюкокортикоидами, СТГ, тироидными гормонами).
Повышение секреции контринсулярных гормонов при ДКА ведет к усиленной мобилизации субстратов глюконеогенеза (аминокислот, глицерина, лактата, пирувата). Одновременно возрастает активность ферментов, контролирующих глюконеогенез и гликогенолиз. Это сопровождается резким увеличением печеночной продукции глюкозы, которая может достигать 1000 г в день (т.е. в 3 раза большего количества, чем при голодании). Повышенная продукция глюкозы наряду со снижением ее периферической утилизации (в связи с недостатком инсулина) обусловливает развитие высокой гипергликемии. Однако глюкоза без инсулина не проникает через клеточные мембраны инсулинозависимых тканей, которые продолжают испытывать энергетический голод (“голод среди изобилия”). Включаются резервные механизмы энергообеспечения, главным образом липолиз. Усиление липолиза при ДКА достигает такой степени, что концентрация триглицеридов, фосфолипидов, холестерина и НЭЖК в крови нередко увеличи-
вается на 50 %. Массивное поступление липидов в печень сопровождается ее жировой инфильтрацией и увеличением.
Жирные кислоты метаболизируются в печени до ацетил-КоА, который полностью окисляется до СО2 и Н2О в цикле Кребса или используется для синтеза жирных кислот в процессах липогенеза. В нормальных условиях только небольшая часть ацетил-КоА превращается в ацетоацетил-КоА, ацетоуксусную кислоту и (3-гидроксимасляную кислоту. Ацетоуксусная кислота в свою очередь превращается в ацетон. При диабете и особенно при кетоацидоти- ческой коме усиленный распад жиров и повышение их поступления в печень приводят к образованию избытка ацетил-КоА и усиленному кетогенезу.
Гиперлипидемия — не единственная причина повышения кетогенной активности печени. Другим источником кетогенных субстратов является глюконеогенез, которому предшествует усиленный распад белка, обусловленный гормональным дисбалансом (дефицит инсулина и гиперсекреция АКТГ и глюкокортикоидов). В плазме возрастает концентрация кетогенных аминокислот — лейцина, изолейцина, валина при относительном снижении уровня глюкогенных аминокислот — глицина, серина, аланина, глутамина. Усиление кетогенеза связано и с истощением гликогеновых запасов в печени (активация гликогенолиза): между содержанием гликогена в печени и ее кетогенной активностью существуют обратные взаимоотношения.
При дефиците инсулина метаболизм кетогенных субстратов переключается на менее энергоемкий путь усиленного кетогенеза. Цикл Кребса и процесс ресинтеза жирных кислот не в состоянии поглотить избыточно образующийся ацетил-КоА, тем более что цитратный цикл тормозится избытком этого соединения. Ацетил-КоА, как уже отмечалось, превращается в ацетоуксусную кислоту, а из нее образуются (3-гидроксимасляная кислота и ацетон. Эти три соединения называются кетоновыми телами.
Концентрация кетоновых тел в крови здоровых людей не превышает 100 мкмоль/л, а в моче обнаруживаются только их следы. При декомпенсации диабета в результате вышеперечисленных нарушений в печени образуется огромное количество кетоновых тел (до 1000 ммоль/л в сутки), что намного превышает возможности их утилизации и выведения из организма мышцами и почками. Накопление кетоновых тел в крови приводит к кетоацидозу.
У больных диабетом при развитии кетоацидоза снижаются в крови концентрации иммунореактивного инсулина и С-пептида. Это может обусловливаться усиленным связыванием инсулина с рецепторами клеточных мембран (которое потенцируется (3-гидроксибутиратом), а также снижением реакции р-клеток на стимуляцию. Таким образом, ведущий патогенетический фактор ДКА — относительная или абсолютная инсулиновая недостаточность — в процессе декомпенсации диабета и развития кетоацидоза нарастает.
Одновременно с кетоацидозом при декомпенсации диабета развивается другой патологический процесс — нарушение водно-электролитного обмена. Пусковым моментом водно-электролитных нарушений является гипергликемия, сопровождающаяся повышением осмотического давления в сосудистом русле. Жидкость из клеток и внеклеточного пространства перемещается в сосудистое русло. В связи с превышением почечного порога для глюкозы развивается глюкозурия и как следствие ее — полиурия, так как высокое осмотическое давление первичной мочи препятствует обратному всасыванию воды в почечных канальцах. Этот так называемый осмотический диурез ведет к массивной потере не только воды, но и электролитов, прежде всего ионов Na+, К+, Cl-, HCOj.
Уже на ранней стадии ДКА нарушается функция ЖКТ (анорексия, тошнота, рвота). Это не только усугубляет нарушения водно-электролитного обмена, но и само по себе вызывает так называемый голодовый кетоз. Патогенез последнего связан, во-первых, со стрессорным увеличением секреции катехоламинов и глюкокортикоидов, а во-вторых, с энергетическим голоданием клеток.
Восстановление изоосмолярности плазмы происходит за счет клеточной дегидратации и повышения внутриклеточного осмотического давления. В результате развивается тяжелый дефицит внутриклеточных ионов (прежде всего К+), затем возникают общая дегидратация, гиповолемия со снижением тканевой и почечной перфузии. Ухудшение перфузии тканей еще больше затрудняет периферическое действие инсулина и “подстегивает” кетогенез. Снижение перфузии почек, кроме дальнейшего роста азотемии, обусловленной повышенным распадом белков, влечет за собой уменьшение связывания и выделения ионов Н+, а также снижение синтеза бикарбоната почкам#, что резко усугубляет ацидоз и нарушения водно-электролитного обмена. Развивается дефицит фосфора, кальция, магния и других макро- и микроэлементов.
Нарушения водно-электролитного обмена при тяжелом ДКА развиваются достаточно быстро. Когда кома достигает развернутой стадии (спустя 1—2 сут), дефицит жидкости составляет 4—8 л, калия 300—1000 ммоль/л, натрия 400—500 ммоль/л, хлоридов 350 ммоль/л, кальция и фосфора 50—100 ммоль/л, магния 25—50 ммоль/л, оснований 300—500 ммоль.
При диабете, в особенности при ДКА, в крови увеличивается концентрация гликозилированного гемоглобина (HbAjc), который обладает большим сродством к кислороду. Наряду с этим в эритроцитах уменьшается содержание 2,3-дифосфоглицерата, что ведет к ухудшению диссоциации оксигемоглобина и кислородному голоданию тканей.
Диабетическая кома, как правило, развивается медленно — в течение нескольких дней или недель. При острых инфекционных заболеваниях, инфаркте миокарда, различных тяжелых интоксикациях ДКА может развиваться и в течение нескольких часов.
С клинической точки зрения можно выделить три последовательно развивающиеся и сменяющие друг друга (при отсутствии лечения) стадии ДКА: I — умеренного кетоацидоза; II — прекомы, или декомпенсированного кетоацидоза; III — стадию комы.
В стадии умеренного кетоацидоза больного беспокоят общая слабость, повышенная утомляемость, вялость, сонливость, шум в ушах, снижение аппетита, тошнота, неопределенные боли в животе, жажда и учащенный диурез. В выдыхаемом воздухе определяется запах ацетона. В моче обнаруживают кетоновые тела и умеренную глюкозурию, а в крови — высокую гликемию (19,4 ммоль/л), кетонемию (5,2 ммоль/л) и некоторое снижение щелочного резерва (pH не ниже 7,3).
При декомпенсированном кетоацидозе, или диабетической прекоме, исчезает аппетит, тошнота сопровождается рвотой, усиливаются общая слабость, безучастность к окружающему, ухудшается зрение, появляются одышка, неприятные ощущения или боли в области сердца и живота, частые позывы на мочеиспускание; становится неукротимой жажда. Прекоматозное состояние может продолжаться от нескольких часов до нескольких дней. Сознание при этом сохранено, больной правильно ориентирован во времени и пространстве, однако на вопросы отвечает с опозданием, односложно, монотонно, невнятным голосом. Кожа сухая, шершавая, на ощупь холодная. Губы сухие, потрескавшиеся, покрыты запекшимися корками, иногда циа- нотичные. Язык малинового цвета, с сохраняющимися по краям отпечатками зубов, сухой, обложенный грязновато-коричневым налетом.
Если срочно не принять необходимых терапевтических мер, больной становится все более безучастным к окружающему, на вопросы отвечает все медленнее или совсем не реагирует и постепенно погружается в глубокую кому. Наблюдаются глубокое, шумное и резкое дыхание (типа Куссмауля) с резким запахом ацетона в выдыхаемом воздухе, выраженная артериальная гипотензия (особенно диастолическая), частый, малого наполнения и напряжения (но, как правило, ритмичный) пульс, задержка мочи, несколько втянутый и ограниченно участвующий в акте дыхания живот. Ослабленные до этого сухожильные рефлексы постепенно полностью исчезают (некоторое время сохраняются еще зрачковый и глотательный рефлексы). Температура тела чаще всего понижена; даже при тяжелых сопутствующих инфекционных заболеваниях она повышается незначительно.
В некоторых случаях при диабетической коме могут преобладать признаки нарушения функции ЖКТ (боли в области эпигастрия, напряжение мышц и другие симптомы острого живота — абдоминальная форма) или сердечно-сосудистой системы (коллаптоидная форма).
У лиц среднего и пожилого возраста кетоацидотическая кома чаще протекает с преобладанием явлений дегидратации, и, как правило, для компенсации диабета в этих случаях необходима большая суточная доза инсулина (около 100 ЕД). Кожа у таких больных огрубевшая, шершавая, местами потрескавшаяся, пепельно-матового цвета, взятая в складку, она не расправляется. Черты лица заостренные, глазные впадины глубокие, веки полузакрыты (мумификация лица). Больной даже при еще сохраняющемся сознании не в состоянии контактировать с окружающими из-за резкой сухости слизистых оболочек рта, горла и языка и сильно выраженной астении. Грудь впалая, межреберные пространства глубоко запавшие и усиленно участвуют в акте дыхания, живот втянут.
При лабораторных исследованиях выявляются гипергликемия (19,4— 33,3 ммоль/л), глюкозурия и ацетонурия (при резком нарушении функции почек глюкозурия может быть небольшой или вообще отсутствовать), пи- руватемия и лактацидемия до 2 и 10 ммоль/л соответственно (при норме
Патогенез расстройств сознания и других психоневрологических симптомов диабетической комы до конца неясен. Эти нарушения принято связывать со следующими факторами: токсическим действием на мозг избытка кетоновых тел; ацидозом цереброспинальной жидкости (возможно, с внутриклеточным ацидозом в ЦНС); с дегидратацией клеток мозга; с гиперос- молярностью внутриклеточного пространства в ЦНС; с гипоксией ЦНС вследствие снижения уровня 2,3-дифосфоглицерофосфата; со снижением содержания гамма-аминомасляной кислоты в ЦНС.
При инсулиновой недостаточности уменьшается поступление глюкозы в мышцы и жировую ткань. Снижение внутриклеточного уровня глюкозы “включает” процессы (гликогенолиз, глкжонеогенез, липолиз, протеолиз), которые у здоровых людей обеспечивают нормализацию гликемии, а у лиц с диабетом приводят к неконтролируемой гипергликемии. Перечисленные процессы регулируются контринсулярными гормонами (глюкагоном, катехоламинами, АКТГ, глюкокортикоидами, СТГ, тироидными гормонами).
Повышение секреции контринсулярных гормонов при ДКА ведет к усиленной мобилизации субстратов глюконеогенеза (аминокислот, глицерина, лактата, пирувата). Одновременно возрастает активность ферментов, контролирующих глюконеогенез и гликогенолиз. Это сопровождается резким увеличением печеночной продукции глюкозы, которая может достигать 1000 г в день (т.е. в 3 раза большего количества, чем при голодании). Повышенная продукция глюкозы наряду со снижением ее периферической утилизации (в связи с недостатком инсулина) обусловливает развитие высокой гипергликемии. Однако глюкоза без инсулина не проникает через клеточные мембраны инсулинозависимых тканей, которые продолжают испытывать энергетический голод (“голод среди изобилия”). Включаются резервные механизмы энергообеспечения, главным образом липолиз. Усиление липолиза при ДКА достигает такой степени, что концентрация триглицеридов, фосфолипидов, холестерина и НЭЖК в крови нередко увеличи-
вается на 50 %. Массивное поступление липидов в печень сопровождается ее жировой инфильтрацией и увеличением.
Жирные кислоты метаболизируются в печени до ацетил-КоА, который полностью окисляется до СО2 и Н2О в цикле Кребса или используется для синтеза жирных кислот в процессах липогенеза. В нормальных условиях только небольшая часть ацетил-КоА превращается в ацетоацетил-КоА, ацетоуксусную кислоту и (3-гидроксимасляную кислоту. Ацетоуксусная кислота в свою очередь превращается в ацетон. При диабете и особенно при кетоацидоти- ческой коме усиленный распад жиров и повышение их поступления в печень приводят к образованию избытка ацетил-КоА и усиленному кетогенезу.
Гиперлипидемия — не единственная причина повышения кетогенной активности печени. Другим источником кетогенных субстратов является глюконеогенез, которому предшествует усиленный распад белка, обусловленный гормональным дисбалансом (дефицит инсулина и гиперсекреция АКТГ и глюкокортикоидов). В плазме возрастает концентрация кетогенных аминокислот — лейцина, изолейцина, валина при относительном снижении уровня глюкогенных аминокислот — глицина, серина, аланина, глутамина. Усиление кетогенеза связано и с истощением гликогеновых запасов в печени (активация гликогенолиза): между содержанием гликогена в печени и ее кетогенной активностью существуют обратные взаимоотношения.
При дефиците инсулина метаболизм кетогенных субстратов переключается на менее энергоемкий путь усиленного кетогенеза. Цикл Кребса и процесс ресинтеза жирных кислот не в состоянии поглотить избыточно образующийся ацетил-КоА, тем более что цитратный цикл тормозится избытком этого соединения. Ацетил-КоА, как уже отмечалось, превращается в ацетоуксусную кислоту, а из нее образуются (3-гидроксимасляная кислота и ацетон. Эти три соединения называются кетоновыми телами.
Концентрация кетоновых тел в крови здоровых людей не превышает 100 мкмоль/л, а в моче обнаруживаются только их следы. При декомпенсации диабета в результате вышеперечисленных нарушений в печени образуется огромное количество кетоновых тел (до 1000 ммоль/л в сутки), что намного превышает возможности их утилизации и выведения из организма мышцами и почками. Накопление кетоновых тел в крови приводит к кетоацидозу.
У больных диабетом при развитии кетоацидоза снижаются в крови концентрации иммунореактивного инсулина и С-пептида. Это может обусловливаться усиленным связыванием инсулина с рецепторами клеточных мембран (которое потенцируется (3-гидроксибутиратом), а также снижением реакции р-клеток на стимуляцию. Таким образом, ведущий патогенетический фактор ДКА — относительная или абсолютная инсулиновая недостаточность — в процессе декомпенсации диабета и развития кетоацидоза нарастает.
Одновременно с кетоацидозом при декомпенсации диабета развивается другой патологический процесс — нарушение водно-электролитного обмена. Пусковым моментом водно-электролитных нарушений является гипергликемия, сопровождающаяся повышением осмотического давления в сосудистом русле. Жидкость из клеток и внеклеточного пространства перемещается в сосудистое русло. В связи с превышением почечного порога для глюкозы развивается глюкозурия и как следствие ее — полиурия, так как высокое осмотическое давление первичной мочи препятствует обратному всасыванию воды в почечных канальцах. Этот так называемый осмотический диурез ведет к массивной потере не только воды, но и электролитов, прежде всего ионов Na+, К+, Cl-, HCOj.
Уже на ранней стадии ДКА нарушается функция ЖКТ (анорексия, тошнота, рвота). Это не только усугубляет нарушения водно-электролитного обмена, но и само по себе вызывает так называемый голодовый кетоз. Патогенез последнего связан, во-первых, со стрессорным увеличением секреции катехоламинов и глюкокортикоидов, а во-вторых, с энергетическим голоданием клеток.
Восстановление изоосмолярности плазмы происходит за счет клеточной дегидратации и повышения внутриклеточного осмотического давления. В результате развивается тяжелый дефицит внутриклеточных ионов (прежде всего К+), затем возникают общая дегидратация, гиповолемия со снижением тканевой и почечной перфузии. Ухудшение перфузии тканей еще больше затрудняет периферическое действие инсулина и “подстегивает” кетогенез. Снижение перфузии почек, кроме дальнейшего роста азотемии, обусловленной повышенным распадом белков, влечет за собой уменьшение связывания и выделения ионов Н+, а также снижение синтеза бикарбоната почкам#, что резко усугубляет ацидоз и нарушения водно-электролитного обмена. Развивается дефицит фосфора, кальция, магния и других макро- и микроэлементов.
Нарушения водно-электролитного обмена при тяжелом ДКА развиваются достаточно быстро. Когда кома достигает развернутой стадии (спустя 1—2 сут), дефицит жидкости составляет 4—8 л, калия 300—1000 ммоль/л, натрия 400—500 ммоль/л, хлоридов 350 ммоль/л, кальция и фосфора 50—100 ммоль/л, магния 25—50 ммоль/л, оснований 300—500 ммоль.
При диабете, в особенности при ДКА, в крови увеличивается концентрация гликозилированного гемоглобина (HbAjc), который обладает большим сродством к кислороду. Наряду с этим в эритроцитах уменьшается содержание 2,3-дифосфоглицерата, что ведет к ухудшению диссоциации оксигемоглобина и кислородному голоданию тканей.
Диабетическая кома, как правило, развивается медленно — в течение нескольких дней или недель. При острых инфекционных заболеваниях, инфаркте миокарда, различных тяжелых интоксикациях ДКА может развиваться и в течение нескольких часов.
С клинической точки зрения можно выделить три последовательно развивающиеся и сменяющие друг друга (при отсутствии лечения) стадии ДКА: I — умеренного кетоацидоза; II — прекомы, или декомпенсированного кетоацидоза; III — стадию комы.
В стадии умеренного кетоацидоза больного беспокоят общая слабость, повышенная утомляемость, вялость, сонливость, шум в ушах, снижение аппетита, тошнота, неопределенные боли в животе, жажда и учащенный диурез. В выдыхаемом воздухе определяется запах ацетона. В моче обнаруживают кетоновые тела и умеренную глюкозурию, а в крови — высокую гликемию (19,4 ммоль/л), кетонемию (5,2 ммоль/л) и некоторое снижение щелочного резерва (pH не ниже 7,3).
При декомпенсированном кетоацидозе, или диабетической прекоме, исчезает аппетит, тошнота сопровождается рвотой, усиливаются общая слабость, безучастность к окружающему, ухудшается зрение, появляются одышка, неприятные ощущения или боли в области сердца и живота, частые позывы на мочеиспускание; становится неукротимой жажда. Прекоматозное состояние может продолжаться от нескольких часов до нескольких дней. Сознание при этом сохранено, больной правильно ориентирован во времени и пространстве, однако на вопросы отвечает с опозданием, односложно, монотонно, невнятным голосом. Кожа сухая, шершавая, на ощупь холодная. Губы сухие, потрескавшиеся, покрыты запекшимися корками, иногда циа- нотичные. Язык малинового цвета, с сохраняющимися по краям отпечатками зубов, сухой, обложенный грязновато-коричневым налетом.
Если срочно не принять необходимых терапевтических мер, больной становится все более безучастным к окружающему, на вопросы отвечает все медленнее или совсем не реагирует и постепенно погружается в глубокую кому. Наблюдаются глубокое, шумное и резкое дыхание (типа Куссмауля) с резким запахом ацетона в выдыхаемом воздухе, выраженная артериальная гипотензия (особенно диастолическая), частый, малого наполнения и напряжения (но, как правило, ритмичный) пульс, задержка мочи, несколько втянутый и ограниченно участвующий в акте дыхания живот. Ослабленные до этого сухожильные рефлексы постепенно полностью исчезают (некоторое время сохраняются еще зрачковый и глотательный рефлексы). Температура тела чаще всего понижена; даже при тяжелых сопутствующих инфекционных заболеваниях она повышается незначительно.
В некоторых случаях при диабетической коме могут преобладать признаки нарушения функции ЖКТ (боли в области эпигастрия, напряжение мышц и другие симптомы острого живота — абдоминальная форма) или сердечно-сосудистой системы (коллаптоидная форма).
У лиц среднего и пожилого возраста кетоацидотическая кома чаще протекает с преобладанием явлений дегидратации, и, как правило, для компенсации диабета в этих случаях необходима большая суточная доза инсулина (около 100 ЕД). Кожа у таких больных огрубевшая, шершавая, местами потрескавшаяся, пепельно-матового цвета, взятая в складку, она не расправляется. Черты лица заостренные, глазные впадины глубокие, веки полузакрыты (мумификация лица). Больной даже при еще сохраняющемся сознании не в состоянии контактировать с окружающими из-за резкой сухости слизистых оболочек рта, горла и языка и сильно выраженной астении. Грудь впалая, межреберные пространства глубоко запавшие и усиленно участвуют в акте дыхания, живот втянут.
При лабораторных исследованиях выявляются гипергликемия (19,4— 33,3 ммоль/л), глюкозурия и ацетонурия (при резком нарушении функции почек глюкозурия может быть небольшой или вообще отсутствовать), пи- руватемия и лактацидемия до 2 и 10 ммоль/л соответственно (при норме
- 07—0,14 и 0,4—1,4 ммоль/л), липидемия свыше 600 мг%, холестеринемия более 10,3 ммоль/л, кетонемия до 17 ммоль/л (при норме до 1,72 ммоль/л); протеинемия около 90 г/л (в основном из-за сгущения крови). Содержание остаточного азота и мочевины в крови обычно увеличивается незначительно; уровень натрия в крови падает до 120 ммоль/л; щелочной резерв крови понижен и составляет 5—10 об.% С02 (при норме до 75 об.% С02), отмечаются гипокалиемия, снижение pH крови.
Патогенез расстройств сознания и других психоневрологических симптомов диабетической комы до конца неясен. Эти нарушения принято связывать со следующими факторами: токсическим действием на мозг избытка кетоновых тел; ацидозом цереброспинальной жидкости (возможно, с внутриклеточным ацидозом в ЦНС); с дегидратацией клеток мозга; с гиперос- молярностью внутриклеточного пространства в ЦНС; с гипоксией ЦНС вследствие снижения уровня 2,3-дифосфоглицерофосфата; со снижением содержания гамма-аминомасляной кислоты в ЦНС.