Молекулы определенных веществ могут высвобождать гистамин из гранул тучных клеток человека и животных неиммунологическим, зависящим от дозы способом [111, 186, 189, 212, 248]. К таким соединениям относятся ионофоры кальция, пептиды комплемента СЗа и С5а, декстраны, гиперосмотические вещества (контрастные средства, маннитол), мышечные релаксанты (а-тубо- курарин, метокурин, атракурий), наркотические средства (морфин, меперидин), полимерный амин 48/80, полимик- син В, полибазисные соединения (полиаргинин и прота- мин). Механизмы неиммунологического высвобождения гистамина изучены недостаточно, но известно, что они представляют собой репродуцируемые нецитотоксические реакции [262]. Высвобождение гистамина в этих случаях не требует повторного воздействия фактора. Hirshman считает, что способность к прямому высвобождению гистамина зависит от следующих свойств: жирорастворимости, степени диссоциации, высокой концентрации кислотного вещества или специфической конфигурации самой молекулы такого вещества [168].
Агенты, блокирующие нервномышечную передачу (d-тубокурарин, метокурин и атракурий), высвобождают гистамин в организме человека. При введении в равных, клинических дозах d-тубокурарин высвобождает гистамина больше, чем атракурий (табл. 9). Введение d-тубо- курарина показало, что этот эффект также зависит от дозы (рис. 10).
Таблица 9. Высвобождение гистамина rf-тубокурарином, метокурином и атракурием

Препарат	Доза (мг/кг)	Число случаев	ED„	Высвобождение гистамина по отношению к контрольным пробам (%)
d-Тубокурарин	0,5	6	1	410
Метокурин	0,5	8	2	211,8
Атракурий	0,6	10	3	192,1

По данным Basta [23].
Hirshman показал, что как тиопентал, так и тиамилал высвобождает гистамин из тучных клеток кожи человека (рис. И). Механизмы такого действия пока не выяснены. Возможно, что мы имеем дело с мощным вытеснением гистамина из накопленных запасов. С другой стороны, возможны изменения биофизических свойств мембраны гранул или клеточных мембран. Высвобождение гистамина барбитуратами не зависит от их жирорастворимости, так как введение метогекситала, который растворяется в жирах лучше, чем тиопентал, не вызывает высвобождения гистамина (коэффициент распределения СН2С12: Н20— 1000 : 580). Далее, высвобождение гистамина барбитуратами не является отражением специфического эффекта барбитуровой кислоты или диссоциированной формы этого вещества. Hirshman считает, что моментом, определяющим высвобождение гистамина, является сульфурация молекулы барбитуровой кислоты [168].
Парентеральное введение наркотических средств (морфина, меперидина, кодеина) может вызвать высвобождение гистамина, что сопровождается вазодилатацией и крапивницей по ходу вены и покраснением, образованием волдырей на месте внутрикожного введения [57, 104]. При применении больших доз морфина во время операций на сердце концентрация гистамина в плазме достигает 20 нг/мл. Суфента'нил и фентанил гистамин не высвобождают (рис. 12, 13) [322]. Хотя главными резервуарами гистамина у человека являются тучные клетки и базофилы, морфин высвобождает гистамин только из тучных клеток кожи (рис. 14) [167]. Hermens также показал на модели тучной клетки кожи человека, что фен-
Рис. 10. Уровень гистамина в плазме после быстрого внутривенного вливания d-тубокурарина. Пробы были взяты в следующие сроки: проба 3 — до введения, проба 4 — через 2 мин после введения, проба 5 — через 5 мин после введения d-тубокурарина интубирован- ным, наркотизированным больным.
По данным Moss [265] опубликовано с разрешения автора н издателя.
танил и оксиморфин гистамин не высвобождают (рис. 15) [167].,
Механизм неиммунологического высвобождения гистамина наркотическими средствами пока не известен. В тканях млекопитающих найдено 5 типов рецепторов или мест связывания опиоидов (|ы, б, х, а, е-рецепторы). Чтобы определить, могут ли эндогенные опиоиды разрушать гранулы в тучных клетках человека, и изучить специфические эффекты опиоидных рецепторов на высвобождение гисса- мина, Casale проводил внутрикожные тесты с введением динорфина (х-антагонист) [D-Ala2,-D-Leu5]-энкефалина (а-агонист), морфицептина (jm-агонист) ибета-эндорфина (имеющего относительно высокую афинность к [х, х и а- опиоидным рецепторам) [57]. Все 4 вещества, введенные в наномолярных количествах, приводили к появлению

Метогенситал
Пентобарбитал
М 3,3*10 4 М 10 3 М •
Концентрация препарата
Рис. 11. Сравнение высвобождения гистамина (в %) из кожи человека в присутствии возрастающих концентраций тиопентала, тиами- лала, метогекситала и пентобарбитала. Тиопентал и тиамилал вызывают значительное дозозависимое высвобождение гистамина. Тиамилал высвобождал гистамин в значительно больших количествах, чем тиопентал — от З.ЗХЮ-6 до 10~3 М (рlt;0,05).
По данным Hirschman [168], опубликовано с разрешения автора и издателя.
волдырей диаметром более 7 мм. Однако эффект от введения динорфина оказался намного сильнее, чем от введения агонистов jm-рецепторов (морфицептин) или агонистов ст-рецепторов [D-Ala2,-D-Leu5] -энкефалин). Поскольку введение бета-эндорфина вызывало появление волдырей большого размера, чем введение морфицептина и [0-А1а2,-0-Ьеи5]-энкефалина в эквимолярных концентрациях, Casale постулировал, что бета-эндорфин может воздействовать на разные опиоидные рецепторы, включая и таковые для динорфина (х-агонист), и ц-рецепторы, стимулируемые фармакологическими опиоидами.
В- исследовании Casale и соавт. показано, что налок- сон вызывает дозозависимое подавление возникновения волдыря в ответ на введение морфина [57]. Авторы пред-

Молярная концентрация морфина
Рис. 14. Высвобождение гистамина (%) из лейкоцитов и кожи человека под влиянием доз морфина сульфата. Морфина сульфат вызывает дозозависимое высвобождение гистамина из тучных клеток кожи, но не из лейкоцитов.
По данным Негтепз и соавт. [167], опубликовано с разрешения автора и издателя.

Молярная концентрация наркотического средства
Рис. 15. Сравнение высвобождения гистамина (%) из кожи человека in vitro в присутствии возрастающих доз морфина, фентанила и оксиморфина. Концентрации фентанила и оксиморфина определялись в трех пробах; число проб, использованных при определении концентрации морфина, указано й скобках. Морфин вызывал дозозависимое высвобождение гистамина, а фентанил и оксиморфон в использованных концентрациях гистамин не высвобождали.
По данным Негтепз и соавт. [167], опубликовано с разрешения автора и издателя.
положили, что вызванные морфином реакции с покраснением кожи и возникновением волдырей реализуются с участием |ы-опиоидных рецепторов тучных клеток, на которые налоксон оказывает тормозящее действие. Хотя налоксон тормозил эффекты кожных тестов с динорфином даже в концентрациях, в 200 раз превышающих использованные концентрации динорфина, Casale предположил, что дегрануляция тучных клеток, вызванная динорфином, вряд ли происходит с участием опиоидных рецепторов, угнетаемых налоксоном. Влияние динорфина на тучные клетки может реализоваться через рецепторы, неспецифические для опиатов, аналогичные рецепторам бета-эн- дорфина на лимфоцитах человека, которые также являются неспецифическими для опиатов. По сравнению с другими испытанными веществами динорфин оказывал самое сильное действие, однако энкефалин, морфицептин и бета-эндорфин также вызывали покраснение кожи и появление волдырей. Данные Casale свидетельствуют о том, что в вызванной опиоидами дегрануляции участвуют опиоидные и неопиоидные рецепторы и что эндогенные опиоиды . могут регулировать деятельность тучных клеток.
У некоторых больных гистамин легко высвобождается на введение малых доз тиопентала, а-тубокурарина или морфина и проявляется тяжелой крапивницей и гипотонией. После введения одного и того же дегранулятора уровень гистамина в плазме колеблется в очень большом диапазоне (см. рис. 10). К сожалению, нет метода, позволяющего прогнозировать, какие больные склонны к чрезмерному высвобождению гистамина.
В процессе свертывания крови и фибринолиза кинины могут образовываться разными путями (рис. 16). Фактор XII (фактор Хагемана), участвующий в процессе свертывания крови, активируется коллагеном или фосфолипидами, обладает кининоподобным действием и преобразует прекалликреин в калликреин, а калликреин способен превратить плазминоген в плазмин. Плазмин в свою очередь может не только участвовать в фибринолизе, но и активировать классическим путем комплемент [197, 267]. Калликреин может также преобразовывать кининоген в брадикинин, что приводит к гипотензии [97]. При гипотензии, сопутствующей вызванной грамотрицательными микроорганизмами бактериемии, уровень фактора Хагемана и прекалликреина в сыворотке снижается, а уровень брадикинина повышается [244]. Острая эндотоксемия или грамположительная бактериемия у человека сопровождается истощением запасов прекалликреина, снижением периферического сопротивления и в некоторых случаях активацией комплемента [318]. При диссеминированном внутрисосудистом свертывании крови из-за активации разных кининовых путей наблюдаются расширение сосудов и повышение проницаемости их стенок.