Метаболиты арахидоновой кислоты
Вслед за реакцией IgE — антиген в тучных клетках и базофилах синтезируются продукты метаболизма арахидоновой кислоты [14, 245, 286]. Метаболиты арахидоновой кислоты подразделяются на 2 класса: продукты циклооксигеназы (простагландины, тромбоксаны и про- стациклин) и продукты липоксигеназы (лейкотриены). Ниже раздельно рассматриваются оба класса метаболитов.
Лейкотриены
Лейкотриены — сильные медиаторы, оказывающие действие уже в наномолярных концентрациях. Лейкотриены синтезируются из жирных кислот, объединяемых цистеиновыми и другими содержащими серу связями, de novo в ответ на активацию клеток во время анафилактической реакции. Для синтеза лейкотриенов используется окислительный путь метаболизма арахидоновой кислоты через 5-липоксигеназу, т. е. кальцийзави- симый путь [286]. Медленно реагирующая субстанция анафилаксии (МРС-А) состоит из трех лейкотриенов — С4, D4 и Е4 [14, 135]. Лейкотриены (В4, С4, D4) хорошо изучены как in vivo, так и in vitro и будут рассмотрены отдельно.
Лейкотриен В4. В экспериментах лейкотриен В4 оказывает только слабое прямое влияние на гладкую мускулатуру, но, стимулируя циклооксигенацию эндогенной арахидоновой кислоты и образование тромбоксана в воздухоносных путях, вызывает длительный бронхоспазм вследствие развития там отека, увеличения секреции слизи и притока нейтрофилов [135, 136]. В экспериментах на животных лейкотриен В4 вызывает заметную обратимую адгезию лейкоцитов к эндотелию посткапиллярных венул [82]. Введенный в огибающую ветвь венечной артерии овцы лейкотриен В4 не оказывал никакого влияния на коронарный кровоток и сократи
мость миокарда, но вызвал глубокую нейтропению, что свидетельствует о выраженных хемотаксических его свойствах [253].
Лейкотриен С4. Предполагают, что лейкотриен С4 человека синтезируется как тучными клетками, так и полиморфно-ядерными лейкоцитами. Он превалирует среди продуктов легочных тучных клеток, активированных антигеном IgE [333]. Проникший через дыхательные пути лейкотриен С4 является мощным бронхоконстриктором, влияя преимущественно на мелкие воздухоносные пути. В условиях использования 30% жизненной емкости легких способность лейкотриена С4 к снижению максимальной скорости выдоха оказалась в 600—9500 раз более выраженной, чем у гистамина [424]. Влияние лейкотриена С4 проявляется медленно — только спустя 10 мин, достигает максимума к 15-й минуте и угасает через 25—30 мин после введения [424]. При введении лейкотриена С4 в огибающую ветвь венечной артерии подопытных животных наблюдаются сужение венечных артерий и отрицательный инотропный эффект [47, 101, 253]. На модели защечных мешков хомячка показано повышение проницаемости капилляров посткапилляр- ных венул после введения лейкотриена С4 [82]. У обезьян введение лейкотриена С4 вызывает сужение бронхов и снижение динамической растяжимости легких; изменения со стороны сердечно-сосудистой системы характеризовались преходящей легочной и системной гипертензией с последующим длительным периодом гипотензии, сопровождаемой снижением сердечного выброса, гемоконцентрацией и лейкопенией [364].
Лейкотриен D4. Лейкотриен D4 вызывает сильное сокращение гладких мышц бронхов, особенно мелких. Максимальный эффект наблюдается в период от 2 до 7 мин, исходный уровень восстанавливается к 14-й минуте после введения лейкотриена [425]. При вдыхании лейкотриена D4 в молярной концентрации он оказывается в 5900 раз сильнее гистамина, если оценивать сужение воздухоносных путей по снижению максимальной скорости выдоха при использовании 30% жизненной емкости [425]. Лейкотриен D4 вызывает и другие системные эффекты: сужение сосудов легких, снижение растяжимости легких и повышение микроваскулярной проницаемости [58, 82, 160]. Michelassi и другие показали выраженное сужение коронарных сосудов наряду с очаговыми нарушениями движения стенок желудочной [252].
Простагландины
Простагландины — это ненасыщенные жирные кислоты, синтезируемые во время анафилактической реакции [245]. Они являются метаболитами арахидоновой кислоты (с участием циклооксигеназы), и их биологическая активность специфична по отношению к органам-мише- ням. Простагландины являются мощными медиаторами воспалительной реакции; кроме того, они могут вызывать бронхоспазм, гипертензию в системе легочной артерии и расширение периферических сосудов. Считается, что простагландины синтезируются в основном в тучных клетках паренхимы легких. Анафилактическое воздействие на тучные клетки легких человека in vitro высвобождает главным образом простагландин D2, но, кроме того, и тромбоксан Аг и простагландин F2a [2]. Ниже рассматривается влияние специфических простагланди- нов на органы-мишени.
Простагландин D2. Основным источником простаглан- дина D2 являются тучные клетки [408]. Простагландин D2 усиливает ненаправленную миграцию полиморфноядерных лейкоцитов и тормозит высвобождение ферментов другими факторами. При вдыхании этого про- стагландина наиболее выраженным изменением является сужение бронхов, сопровождаемое значительным снижением бронхиальной проводимости [161]. Простагландин D2 вызывает некоторое повышение проницаемости микрососудов и системную вазодилатацию. При внутрикожном введении простагландина D2 наблюдаются расширение кожных сосудов, крапивница и покраснение кожи [231,376].
Простагландин Е2. Простагландин Ег синтезируется главным образом в тучных клетках и нейтрофилах [376]. Он тормозит митогенез, выработку лимфокина, цитотоксичность, продукцию антител и стимулирует дифференциацию лимфоцитов, активируя ненаправленную миграцию (хемокинез) полиморфно-ядерных лейкоцитов [376]. Простагландин Ег вызывает лихорадку, эритему и повышает проницаемость сосудов [376]. Воздействуя на тучные клетки, простагландин Ег подавляет вызванное антигеном высвобождение и активацию гистамина [386]. Простагландины Ег и Ei являются бронходилататорами [321], блокирующими вызванное антигеном высвобождение гистамина в сосудистом русле [386] и вызывающими расширение коронарных, легочных и периферических сосудов.
Простагландин F2Ct. Макрофаги и тучные клетки синтезируют простагландин F2a [376], который вызывает сужение сосудов и незначительное снижение проницаемости в микрососудах [245, 376]. Простагландин Рга является сильным бронхоконстриктором; есть основания предполагать, что он играет важную роль в патогенезе астмы [245].
Тромбоксан А2. Тучные клетки (а также нейтрофилы и тромбоциты) синтезируют тромбоксан А2 [346], вызывающий агрегацию тромбоцитов, сужение бронхов и сосудов. Тромбоксан А2 оказывает сильное сосудосуживающее действие на легочные артерии; предполагает, что он имеет большое значение в развитии легочной гипертензии [238].
Простациклин. Тучные клетки легких человека во время анафилаксии in vitro синтезируют простациклин, который оказывает антагонистическое влияние на многие эффекты тромбоксана А2 [376]. Вызванное простацик- лином расширение сосудов увеличивает проницаемость в микроваскулярном русле [245].
Фактор активации тромбоцитов
Фактор активации тромбоцитов — липид, который синтезируется, но не откладывается в активированных тучных клетках человека, является сильнодействующим биологическим веществом, вызывающим физиологические эффекты в таких низких концентрациях, как 10-10 моль [275, 408]. Этот фактор агрегирует и активирует тромбоциты и, возможно, лейкоциты человека, которые начинают выделять воспалительные продукты [275]. При внутрикожном введении человеку отмечаются выраженное покраснение кожи и крапивница [408]. Кроме того, фактор активации тромбоцитов вызывает сокращение гладких мышц и повышает проницаемость капилляров [408].
Кинины
Во время анафилаксии йлазменные кинины, включая прекалликреин и брадикинин, были обнаружены у разных видов животных; кинины могут иметь важное значение и для физиологических реакций человека [44, 100]. Кинины представляют собой низкомолекулярные пептиды, расширяющие определенные кровеносные сосуды и,
возможно, суживающее мелкокалиберные воздухоносные пути. Подобно гистамину кинины вызывают сокращение клеток эндотелия, обусловливающее появление межклеточных щелей и повышение проницаемости капилляров. Было показано in vitro опосредованное IgE высвобождение активатора прекалликреина из клеток легких человека [249]. Легочная протеаза преобразовывает очищенный прекалликреин человека в активную форму — калликреин. Было показано, что образующийся калликреин может превращать очищенный высокомолекулярный кининоген человека в брадикинин. Активатор прекалликреина обеспечивает физиологический механизм, при помощи которого может быть активирован прекалликреин во время анафилаксии у человека. Кинины могут быть выработаны и другими путями, независимыми от IgE (глава 4).