Учение о наследственных — генетически детерминированных формах ИДС — начинается с описания в 1952 г. О. G. Bruton агаммаглобули- немии — полного отсутствия фракции гамма-глобулина в крови ребенка с тяжелым септическим процессом. В последовавшие полстолетия иммунология обогатилась многими открытиями, позволившими достигнуть молекулярного уровня познания иммунологических процессов. Гигантский скачок осуществлен и в области генетики: возникла новая, или «обратная», генетика, вышедшая на генный уровень исследований. На стыке иммунологии и генетики бурно развивается иммуногенетика человека, черпающая многие научные факты из природного многообразия молекулярно-генетической основы ИДС.
Молекулярно-генетические дефекты, лежащие в основе иммунологической недостаточности, в обобщенном виде могут быть представлены следующим образом [Lawton А., 1986]:

1. Делеции (выпадение или выключение) генов, кодирующих синтез тяжелых цепей иммуноглобулинов и рецепторов Т-лимфоцитов. Хромосомные мутации (делеции Х-хромосомы и аутосом).
2. Мутации, ведущие к нарушениям сборки — реаранжировки генов иммуноглобулинов и Т-рецепторов. Известно, что гены легких и тяжелых цепей этих белков локализуются на разных хромосомах, а активация этих генов начинается с их организации.
3. Дефекты альтернативного сплайсинга РНК (излишняя вырезка некодируемых генных фрагментов при транскрипции).
   
4. Мутации генов Х-хромосомы, регулирующих дифференцировку и созревание лимфоцитов.
5. Мутации, ведущие к потере антигенов тканевой совместимости.
6. Мутации, нарушающие созревание и дифференцировку Т-лим- фоцитов в вилочковой железе.
7. Мутации генов, кодирующих синтез интерлейкинов.
8. Мутации генов, кодирующих синтез ферментов и компонентов комплемента.

Раскрыт ряд других молекулярно-генетических механизмов отдельных форм ИДС, рассмотрение которых выходит за пределы данного раздела.
Непрерывное накопление информации о клиническом полиморфизме и генетической гетерогенности ИДС требует постоянного пересмотра клинико-иммунологической классификации ИДС. Такой пересмотр осуществляется комитетами экспертов и рабочими группами ВОЗ. В табл. 11 приведена классификация первичных ИДС, представленная рабочей группой ВОЗ в 1986 г. [Rosen F. S. et al., 1986].
Частота первичных ИДС. Сведения о популяционной частоте ИДС довольно противоречивы, что объясняется отсутствием общепринятых диагностических программ и ограниченными методическими возможностями лабораторий. По данным Международного микробиологического конгресса (1982), средняя частота ИДС в популяции составляет 2:1000 [Петров Р. В., Орадовская И. В., 1988]. Распространенность только селективного дефицита IgA колеблется в пределах 1:300 — 1:1000 (по некоторым данным, 1:100) [Cassidy J. Т. et al., 1979]. Т. Е. Ивановская (1985) по секционным данным приводит частоту случаев ИДС 2—3:1000. Однако при отдельных нозологических формах их частота значительно возрастает: при сепсисе — до 70%, при пневмонии — до 30%. Большая часть из них отнесена к неклассифицируе- мым формам (тимомегалия, дисплазия и незрелость строения ткани тимуса). При злокачественных врожденных опухолях частота ИДС достигает 50% (Т. Е. Ивановская). Но речь идет о патоморфологических, но не об иммунологических признаках. Агаммаглобулинемия Брутона встречается с частотой 1:1 000 000, а гипогаммаглобулине- мии — 3:100 000. Частота синдрома Вискот^а — Олдрича 5—1 000 000, а наследственной патологии фагоцитоза в популяции — 2:1000.
Среди множества форм ИДС в клинических условиях чаще всего наблюдается недостаточность гуморального звена иммунитета — В- лимфоцитов. По данным Л. Иегера (1986), больные с дефицитом антител составляют 50—75% от общего числа больных первичными ИДС; ТКИН наблюдается у 10—25% детей, частота изолированной недостаточности клеточного иммунитета (Т-лимфоцитов) не превышает 10%. Однако эти данные неточны, так как дети с ТКИН рано погибают с диагнозами, маскирующими иммунодефицит (сепсис, пневмония), тогда как больные с дефектами гуморального звена более жизнеспособны.
По данным, приводимым R. Stiehm и соавт. (1989), в 50% случаев
ИДС отмечается дефицит антител, в 20% случаев встречается комбинированная недостаточность клеточного и гуморального иммунитета, в 10% — изолированная недостаточность клеточного иммунитета, в 18% — патология фагоцитоза и в 2% случаев ИДС характеризуются дефектами системы комплемента.
Еще одна особенность ИДС — преобладание среди больных пораженных мальчиков и лиц мужского пола (до 80%), хотя это относится к классическим формам ИДС, многие из которых наследуются в сцеплении с Х-хромосомой. При аутосомно-рецессивном наследовании мальчики и девочки поражаются с одинаковой частотой.
В ряде стран созданы национальные или региональные регистры ИДС. И хотя они не отличаются полнотой и создаются по принципу обращаемости, а не активного выявления, все же позволяют получить представление о частоте отдельных форм ИДС. В руководстве представлены для сравнения бывший Всесоюзный регистр первичных ИДС (табл. 12) и национальный регистр Дании (табл. 13).
Таблица 12. Регистр первичных ИДС у детей (1982—1987 гг.) [Гомес П. Л. и др., 1989]

Форма ИДС	Число больных	Мальчики	Девочки	Проценты от общего числа ИДС	Число умерших
Х-сцепленная агамма- глобулинемия	8	8	0	3,7
Спорадическая агамма- глобулинемия	17	16	1	8	2
Недостаточность Ig с гипер-^М-синдромом	10	8	2	4,7	1
Селективный дефицит IgA	59	29	30	27,6	—
Дефицит других изотипов (IgG, IgM)	2	2	0	0,9	1
Общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН)	19	15	4	8,9	2
ТКИН	2	1	1	0,9	2
КИН с Т-регуляторным дефектом	6	5	1	2,8	—
ИН с необычным ответом на вирус Эпштейна — Барр	3	2	1	1,4	1
Синдром Ди Джорджа	1	1	0	0,5	—
Атаксия-телеангиэкта- зия	37	19	18	17,2	5
Синдром Вискотга — Олдрича	8	8	0	3,7	4
Хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек	12	6	6	5,6	1
Г Hnep-IgE-синдром 4*	7	4	3	3,3	99

Форма ИДС	Число больных	Мальчики	Девочки	Проценты от общего числа ИДС	Число умерших
Хроническая гранулематозная болезнь	6	5	1	2,8	1
Другие фагоцитарные дефекты	7	2	5	3,3	—
Энтеропатический акро- дерматит	1	1	0	0,5	—
Дефекты компонентов комплемента	2	2	0	0,9	—
Хроническая инфекция нейссериями	7	5	2	3,3	—
Другие формы ИДС	18	11	7		—

Таблица 13. Распределение больных по формам ИДС в Датском регистре (1986) [Петров Р. В., Орадовская И. В., 1988]

Форма ИДС	“ Число случаев
	абс.	%
ТКИН	9	3,93
Иммунодефициты с
гипоплазией тимуса	2	0,87
атаксией-телеангиэктазией	9	3,93
Х-сцепленной агаммаглобулинемией	5	2,18
селективным дефицитом IgA	27	11,8
недостаточностью субклассов	3	1,31
транзиторной младенческой гипогаммаглобулинемией	1	0,43
синдромом Вискотта — Олдрича	3	1,31
общей вариабельной гипогаммаглобулинемией	45	19,65
неклассифицированным вариантом ИДС	29	12,66
фагоцитарными дефектами, в том числе с хронической	43	18,77
гранулематозной болезнью
синдромом гипер-IgE	3	1,31
дефицитом комплемента	1	0,43
ИДС с клиническими признаками без лабораторного под-	49	21,4

тверждения
Обращает внимание различие в структуре диагнозов первичных форм ИДС. В нашей стране реже распознаются преимущественно клеточные дефекты (особенно низка прижизненная выявляемость ТКИН), которые в первые 2 года жизни элиминируются из популяции без уточненного диагноза.
Яркие, как правило, неиммунологические маркеры — атаксия и телеангиэктазия, тромбоцитопения при синдроме Вискотта — Олдрича, пороки развития магистральных сосудов при синдроме Ди Джорджа позволяют выявлять больных даже при отсутствии детальных иммунологических исследований.
ИДС с преобладанием дефицита антител (недостаточность гуморальных иммунных реакций — система В- лимфоцитов)
Первичная агаммаглобулинемия — болезнь Брутона. При агаммагло- булинемии общее содержание гамма-глобулина в крови ребенка составляет менее 2 г/л (200 мг%). Тип наследования «классической формы» — рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой. Заболевание наблюдается только у мальчиков (схема 7). Дети с врожденной гипо- гаммаглобулинемией могут удовлетворительно развиваться до 2—3 лет, хотя у Них чаще наблюдаются ранние проявления заболевания в первые месяцы или на первом году жизни [Bruton О. С., 1952].
При этом заболевании снижена резистентность организма к стафилококку, стрептококку, пневмококку, а также к некоторым грамот- рицательным микроорганизмам — кишечной палочке, сальмонеллам, протею, клебсиелле; часто наблюдаются грибковые заболевания, а также паразитарные (пневмоцистные) пневмонии. Дети часто болеют рецидивирующими пневмониями, отитом, пиодермией, которые нередко приводят к развитию сепсиса. Низкая сопротивляемость к бактериальным инфекциям не сочетается со снижением резистентности к вирусам. Некоторые вирусные заболевания (краснуха, корь, вирусный гепатит) у них протекают даже легче, чем у детей с сохраненной иммунологической реактивностью, поэтому больные дети могут подвергаться активной иммунизации против этих инфекций без риска
Светлый квадрат — мужской пол; стрелка — пробанд; темный квадрат — агаммаглобулинемия; кружок с точкой (женский пол) — здоровые носители мутантного гена; I, II, III, IV — поколения.
с
g              б              it Э              «М йgt;»«gt;«чч»
Рис. 2. Электрофорез и иммуноэлектрофорез сыворотки крови здорового донора (а) и больного с агаммаглобулинемией (б).
генерализации. Однако отмечена высокая чувствительность больных к вирусу полиомиелита, что определяет особую подверженность детей этому заболеванию.
У детей старше 3 лет наблюдаются хроническая пневмония, аутоиммунные заболевания — полиартриты, дерматомиозит. У них не бывает аденоидов, гипертрофии миндалин. Лимфатические узлы, печень и селезенка не увеличиваются даже в периоды обострения процесса. У некоторых детей развиваются аллергические реакции на антибиотики, химиопрепараты. Возможна комбинация основного процесса с аллергическими заболеваниями — атопической экземой, аллергическим ринитом, бронхиальной астмой. При агаммаглобулинемии эти состояния отмечаются у 40% детей, тогда как в общей популяции аллергия встречается примерно у 10—20% детей. Объясняется это тем, что синтез реагинов, относящихся к классу IgE, при данном типе иммунологической недостаточности сохраняется. Туберкулиновые пробы и реакция на БЦЖ у больных детей в норме.
Методом электрофореза на бумаге фракция гамма-глобулина в плазме практически не определяется, однако при иммуноэлектрофорезе белков крови обнаруживается слабая линия преципитации в соответ
ствующей зоне (рис. 2). Небольшие количества иммуноглобулинов выявляются методом радиальной иммунодиффузии по Манчини. Особенно резко снижено содержание IgG и IgA, хотя и уменьшено количество IgM. При антигенной стимуляции (например, при вакцинации АКДС) отсутствует нарастание титра соответствующих антител. Содержание факторов неспецифической защиты (лизоцима, интерферона, активность комплемента, пропердина) в биологических жидкостях не изменено. Показатели, характеризующие клеточный иммунитет, не отличаются от таковых в норме. Отмечено уменьшение или отсутствие лимфоцитов и плазмоцитов в костном мозге, последние не содержатся также в лимфатических узлах, селезенке. Вилочковая железа макро- и микроскопически не изменена, хотя в отдельных случаях отсутствуют тельца Гассаля (тельца вилочковой железы), обеднены фолликулы. Стимуляция лимфоцитов больных ФГА выявляет нормальные реакции бласттрансформации, однако на мембранах плазмоцитов иммуноглобулины не определяются.
Стимуляция лимфоцитов специфическими антигенами или в смешанной культуре лимфоцитов значительно ослаблена. Агаммаглобу- линемия — гетерогенное заболевание. Известно 5 его вариантов. Больные агаммаглобулинемией подразделены на 2 группы: 1) с наличием мембранных IgM и IgD на В-лимфоцитах; 2) с отсутствием экспрессии этих иммуноглобулинов на мембранах [Buckley R. Н., 1987]. Первый вариант связан с остановкой дифференциации В-лимфоцитов в зрелые клетки на этапе их преобразования в плазмоциты; второй — может быть следствием мутации генов, контролирующих синтез тяжелых мю-цепей (делеция). Предполагалось, что генные мутации могут привести к нарушению синтеза легких цепей, но теперь это представляется маловероятным, так как легкие каппа- и лямбда-цепи синтезируются генами, локализованными в разных хромосомах, и вполне компенсируются. Гены легких каппа-цепей иммуноглобулинов локализованы на хромосоме 2, а лямбда-иммуноглобулинов — на хромосоме 22. Эти цепи взаимозаменяемы, а мутации генов разных хромосом исключены [McBride О. et al., 1982].
В ряде случаев у больных в достаточном числе обнаруживаются В-клетки, несущие IgM и др. При этом в костном мозге определяется нормальное количество пре-В-лимфоцитов, содержащих IgM в цитоплазме. Развитие их в клетки, несущие IgM на мембранах, заблокировано.
М. Cooper (1987) приводит доказательства нарушений механизма переключения генов синтеза тяжелых цепей иммуноглобулинов, локализованных в 14-й хромосоме, что связано с внутренним дефектом самих лимфоцитов (недостаточность рекомбиназ). Высказывается также мнение, что при одной из форм болезни мутации подвергается ген-регулятор, локализующийся на Х-хромосоме (XLR-ген), в результате чего не функционируют структурные гены синтеза иммуноглобулинов в аутосомах. Описаны сочетания агаммаглобулинемии с деле- цией длинного плеча (Xq21—q22)X-xpoMocoMbi [Wedgwood R., 1986]. У некоторых детей неспособность пре-В-лимфоцитов преобразовы-
ватьея в клетки, продуцирующие Ig, обусловлена повышенной актив7 ностью Т-супрессоров! Пока неясна природа сочетания Х-сцепленной агаммашобудинемии .с недостаточностью соматоТропного гормона гипофиза.
Аутосомно-рецессиЬная агаммаглобулинемия. Описаны наблюдения агам'маГлобулйнеМии’у девочек с отсутствием в крови В-лимфоцйтов с мембранными иадмуноплобулйками. Функции Т-лимфоцйтов у них не изменены. Но такие формы крайне редки» Поэтому пока нельзя окончательно решать вопрос о существовании аутосомно-реЦбСсивной агаммаглобулинемии [Buckley R:/H., 1936]. К тому же-девочки могут оказаться гомозиготами по Х-хромосомной мутации* которая у них проявляется клинически и может быть цриИята за аутосомно-рецес- сивную агаммаглобулинемИю,
Общая вариабельная гипогамМаглобулинемия (ОВГ). По-видимому, речь идет р гетерогенной группе ИДС, развитие которых связывается с нарушением способности В-лимфоцитов трансформироваться в плаз- моциты. Ведущими клиническими проявлениями ОВГ также являются рецидивирующие или хронические микробно-воспалительные процессы ЛОР-органов (синуситы, отиты), легких (хроническая пневмония), хронические расстройства пищеварения, а также гнойные поражения кожи и другие гнойные (чаще кокковые) процессы. Дети с ОВГ не формируют специфического иммунитета после вакцинации: привитые, против; коюиРща дети болеют так же, как и непривитые. Синдром мальабсорбции часто обусловлен лямблиозной инфекцией. У % больных имеется анемия, сходная с пернициозной. Для больных характерна гиперплазия лимфатических узлов, лимфоидного глоточного кольца; йногдд у них увединив’аются размеры селезенки. Тяжесть клинических проявлений ОВГ' уступает Выраженности агаммаглобулинемии или ТКИН. ОВГ'предрасполагает к заболеваниям аутоиммунной природы;—» идиопатической трО'мбоцитопении, ревматоидному артриту.
Частота различных клинических проявлений ОВГ, в процентах: пневмонии — 87, синуситы ^ 60^ Диарея — 57, бронхрэктазы—: 53, отиты гнойные — 47, фарингит-тонзиллит — 43, кератоконъюнкти- вит —21, ринит — 27, пиодермии — Л 3,' менингит гнойный ¦— 13; сепсис "— .13, пиелонефрит, паротит, энцефаломиелит, периодонтит — 3.
У взрослых больных ОВГ часто-развиваются восходящий холангит и желчнокаменная болезнь, иногда артриты, атопия^ атрофический гастрит.
Примерно у 30% больных. ОВГ имеются родственники с изолирР- ваннымИ дисгаммаглобулине^иями. У нйх чаще выявляется, аутоиммунная патология. Самый распростраяенны.й дефект у родственников этих больных — бессимптомный дефицит IgA. Генетический блок проявляется на более поздних этапах дифференцировки R-лимфоЦитов, чем при болезни Брутона, поэтому общее содержание гамма-глобулина не снижено до крайних значений, но уменьшено на два Стандартных отклонения, от средней возрастной нормы [Hausser V., 1983]* (обычно менее 7 г/л). Сроки манифестации значительно варьируют, хотя чаще
приходятся на ранний детский возраст. Существуют поздние формы ОВГ у подростков и взрослых, однако их многие авторы считают не моногенным, но мультифакториальным заболеванием. ОВГ с равной частотой наблюдаются у мальчиков и девочек, й по'крайней мере ранние ее формы наследуются как аутосомно-рецеосивный признак.
Количество . циркулирующих в крови при ОВГ В-лимфоцитов не отличается-от нормы. Лимфоциты у’некоторых «больных, способны к: синтезу иммуноглобулинов, н? .реагируют на антигенную стимулядйю или це секретируют иммуноглобулины, .в основном IgG. Однако сниженным может быть и уровень иммуноглобулинов других классов — IgM и IgA. У некоторых больных процесс секреции иммуноглобулинов блокировав неизвестным фактором, у части — снижается и общее количестро В-лимфоцитов. У подавляющего большинства больнв1х — низкие тйтры изогемагглютиниНой А и В в крови.
Среди патогенных микроорганизмов, высевавшихся из оЧагов инфекций, преобладали золотистый стафилококк, р-гемОлитический стрептококк, стрептококк пневмонии, псевдомонас. Кандида выделена из кала у '/з больных, и хотя антитела в крови не найдены ни у одного больнlt;2го, кржный тест на кандидин оказался положительным ^'подавляющего б()льшинства больных; у многих обнаруживались лямблии, гельмиНты (Последние’встречались не чащЬ, чем -в общей поггуляции).
Согласно сообщению.научной группы 303 (1983), у больных могут отмечаться 3 варианта клиникоьиммунологических отклонений: 1) нор* мальное число циркулирующих В-лимфоЦитов, но исключительно с мембранными иммуноглобулинами типа IgM и IgD (отсутствие.В-кле- ток, йесущих у- и а-цепи); 2) несекретйрующие В-лимфоциты (блок секреции); 3) нормальное число или увеличение В-лимфоциуов с Однйм, двумя или' трекя изотипами Ig (неполная дифференцировка).

6. Ajuti и Е. Pandolfi (1982) показали*, что почти у 2/з больных ОВГ в Периферической крови отсутствуют субпопуляции Т-Лимфоцитов- хелперов, которые'маркируются моноклональными антителами ОКТ- 5/9. При этом число ОКТ-4т или С04-лимфоцитов может быть нормальным, но они не проявляют хелперной активности при, диффе- ренцировке 3-лимфоцитов. У Некоторых больных соотношение Т-лим- фо‘цитов-хелперов( (CD4) и цитотОксических супрессоров {CD8) значительно повышено, что связано с сокращением абсолютного количества супрессорных клеток [Conley М. F. et al., 1986]. V чести 'больных дефект В:лимфоцитов обусловлен активацией Т-супрессоров или gt;тнетерйем Т-хелперов (.WHO report, 1983). Н. -Fuchs и соавт. (1984), обследовав трех членов одной. семьи с ОВГ, не обнаружили каких-либо изменений количества й соотношения субпопул^ций Т-лимфоцитов. Количество циркулирующих В-лимфоцйтов, как правило, не было -изменено.

Таким образом, при ОВГ могут встретиться разнонаправленные отклонения функций регуляторйых субпопуляций Т-лимфоцитов, и это также свидетельствует о гетерогенности синдрома ОВГ.
Недостаточность местного иммунитета у больных ОВГ не коррелирует с концентрацией плазматического уровня IgA и, вероятно, связана с нарушениями синтеза секреторных иммуноглобулинов. У многих больных отмечена склонность к аутоиммунным процессам. О. Strannegard и соавт. (1982) установили, что у больных ОВГ резко активированы естественные клетки-киллеры (ЕК), причем их активность в 5 раз превышала нормальные значения.
У 4 из 15 больных ОВГ N. L. Edwards и соавт. (1980) обнаружили снижение активности 5'-нуклеотидазы в мембранах лимфоцитов. Активность аденозиндеаминазы и пуриннуклеотидфосфорилазы была нормальной у всех. У больных с низкой активностью фермента отмечены более раннее проявление иммунологической дисфункции, низкие уровни циркулирующих В-лимфоцитов, дефекты в системе Т-лимфоцитов. Исследования показали, что ферментопатия имелась только в лимфоцитах, т. е. системного дефицита не выявлено.
У части детей с ОВГ выявляются антитела к лимфоцитам. Все это подчеркивает сложный, гетерогенный характер ОВГ.
Дефицит субклассов IgG. После открытия 4 субклассов IgG стали появляться сообщения об изолированном дефиците отдельных компонентов этого семейства [Oxelius V. А., 1979]. ИДС развивается при дефиците каждого из подклассов, но при этом при исследовании общего содержания IgG в крови редко обнаруживаются отклонения от нормальных значений, чаще оно в норме или повышено. Только использование специфической антисыворотки к каждому субклассу IgG позволяет выявить селективный дефицит. Так как созревание клонов В-лимфоцитов, секретирующих IgGi и IgG4, происходит не ранее 2-го года жизни, у детей раннего возраста имеется физиологический дефицит данных субклассов. По частоте встречаемости наследственные дефициты субклассов распределяются в следующем порядке: IgG4 gt; IgGi gt; IgGi gt; IgGj. Дефицит IgG4 может встречаться примерно у 13—20% здоровых лиц [Bartmann P. et al., 1988]. Дефицит IgG: часто сочетается с отсутствием IgG4 или IgA. Дефицит IgGi обнаруживается у 50% больных первичным ИДС, очень часто при общей вариабельной гипогаммаглобулинемии и, как правило, у детей старшего возраста проявляется хронической пневмонией и синдромом мальабсорбции. Особенно снижена резистентность больных по отношению к полисахаридам пневмококка гемофилюс инфлюэнцы и псевдомонас aerginosa. Селективная недостаточность IgG? установлена у больных атаксией- телеангиэктазией, а также при синдроме «голых» лимфоцитов. Селективный дефицит IgGi может быть вполне компенсирован за счет образования антител, относящихся к другим субклассам. Делеция генов IgGi и IgGi обнаруживалась у клинически здоровых людей.
Селективный дефицит IgA. Изолированный дефицит IgA — одна из самых частых аномалий иммунной системы: частота в популяции по некоторым данным достигает 1:100 и 1:700. Для селективного дефицита IgA характерны низкое содержание его в сыворотке крови (менее 50 мг/л), отсутствие сопутствующего дефицита других классов
Таблица 14. Клинические ассоциации с селективным дефицитом IgA [Burks A. W., Steele R. W., 1986; с дополнениями]
Заболевания
Аллергия (атопия)
Аутоаллергия
Недостаточность местного иммунитета
органов дыхания
органов пищеварения
Малигнизация
Повышенная чувствительность к лекарственным препаратам
Дефицит субклассов IgG
Другие
Бронхиальная астма
Системная красная волчанка, ревматоидный артрит, дерматомиозит, пернициозная анемия, аутоиммунный тиреоидит
Хронические бронхиты, пневмонии, гемосидероз легких
Целиакия, неспецифический язвенный колит, региональный энтерит (болезнь Крона)
Тимома, злокачественные новообразования желудка, легких, пищевода
Вторичные ИДС при применении фенитиона и других противосудорожных средств, пени- цилламина
Хронические воспалительные заболевания уха, горла, носа, легких, кишечника, кожи Хромосомные болезни, отдельные редкие синдромы (Мак-Кьюсика и др.)
иммуноглобулинов, нормальная способность организма к продукции антител, мало измененные показатели клеточного иммунитета.
A. W. Burks (1986) различает следующие варианты селективного дефицита IgA: 1) без клинических проявлений; 2) при атаксии-телеан- гиэктазий; 3) сочетание с гипер-IgM; 4) сочетание с хромосомными мутациями. Так как IgA — основной иммуноглобулин системы местного иммунитета (секреторный IgA), обращено внимание на связь его дефицита с рецидивирующими и хроническими заболеваниями дыхательных путей и ЛОР-органов. Выяснилось, что при этих заболеваниях могут отсутствовать как плазматические, так и секреторные IgA, а иногда не определяется и его SC. Как правило, у больных отсутствуют оба субкласса IgA (1-й и 2-й). Хотя спектр антител, относящихся к IgA, довольно ограничен (изоагглютинины, антистолбнячные антитела), его отсутствие в слизистых оболочках ослабляет систему местной защиты. Как известно, IgA-антитела активируют альтернативный каскад реакций комплемента и обладают бактерицидной активностью. IgA связывает микробные антигены на слизистых оболочках, препятствуя их поступлению в ткани и кровоток. При отсутствии (или низком содержании) IgA в секретах создаются условия для развития аллергических и аутоиммунных заболеваний, так как открывается доступ для аллергенов и микробных антигенов в ткани и наблюдается их прямой контакт с клетками-эффекторами. Кроме того, создаются предпосылки для развития дисбактериоза и воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта (табл. 14). Ряд хронических болезней пищеварительного тракта так или иначе связан с селективным дефицитом IgA
(рецидивирующий герпетический стоматит, язвенный колит, целиакия, региональный энтерит, холецистохолангиты и др.). У части больных селективный дефицит SIgA сочетается с повышением его уровня в плазме, что характерно для атопических заболеваний (бронхиальная астма), однако примерно у половины больных в крови снижено содержание как IgA, так и IgE (аналогична динамика изменений в секретах, в частности в слюне, что может иметь существенное практическое значение).
Обнаружено, что примерно у 40% людей с дефицитом IgA в крови имеются антитела против этого иммуноглобулина, относящиеся к классу IgG. В этом случае существует риск анафилактоидных реакций при переливаниях крови. Трансфузионные реакции могут быть связаны с антителами класса IgE (анти-IgA). Аналогичные реакции могут возникнуть в ответ на введение гамма-глобулина, содержащего определенные количества IgA. У многих больных с дефицитом IgA определяются аутоантитела против других иммуноглобулинов, гладких мышц, митохондрий, базальных мембран, тиреоглобулина, нуклеиновых кислот. Весьма часто обнаруживаются антитела к животным белкам (коровьего молока, мяса), к IgM [Burks A. W., Steele R. W., 1986].
Одной из причин недостаточного синтеза IgA может служить нарушение регуляторных функций Т-лимфоцитов. У иммунодефицитных мышей линии nude удавалось восстановить синтез IgA путем введения донорских Т-лимфоцитов.
Основной дефект, обусловливающий развитие селективного дефицита IgA, заключается в нарушении терминальной дифференцировки В-лимфоцитов [Conley М. Е., Cooper М. D., 1981].
На мембранах лимфоцитов больных кроме IgA выявляются IgM и IgD, что свидетельствует о незрелости клеток (или о молчании S-гена переключения). Лимфоциты обследованных больных способны синтезировать IgA, но не секретируют его в плазму. Предпринимались попытки найти в качестве возможной причины дефицита мутацию гена, кодирующего синтез тяжелых альфа-цепей. Пока это удалось установить лишь при относительно редкой молекулярной патологии синтеза IgA — болезни тяжелых «альфа-цепей», но она проявляется как синдром мальабсорбции с тяжелой дистрофией, в основе которой лежат лимфогранулемные поражения кишечника (так называемая «средиземноморская лимфома») при дефиците IgA, встречаемом в детском возрасте.
Весьма обнадеживающим можно считать поиск ассоциации дефицита IgA с маркерными аллелями, в частности с фенотипами МНС (HLA). У лиц с дефицитом IgA установлена повышенная частота аллелей HLA — Al, А2, А19, А28, В5, В8, В13, В14, В40, DR3. При этом фенотипы А19, В17 и В40 чаще встречались в тех случаях, когда дефицит IgA проявлялся клинически (воспалительные заболевания). При сочетании дефицита IgA с аутоиммунной патологией (СКВ) или с ювенильным типом сахарного диабета преобладали супратипы А1С17, B8C4AQ0, С4В1, B.S, DR2 [Wilton А. N. et al., 1985].
У больных с делецией хромосомы 18 (а также с кольцевидной хромосомой) найдено сочетание дефицита IgA с повышенным плазматическим уровнем IgM и IgE и фенотипом HLA-A1, В8.
Различные проявления (или их отсутствие) дефицита IgA и его ассоциации с другими маркерами и хромосомными аберрациями свидетельствуют о гетерогенной природе дефицита и объясняют противоречия в вопросе о типах наследования данного дефекта — аутосом- но-рецессивного, аутосомно-доминантного с низкой пенетрантностью или полигенного. По-видимому, дефицит IgA наследуется как моно- генный признак, а клинические его проявления полиморфны.
Дефицит IgA и синдром атаксии-телеангиэктазии (Луи-Бар). Синдром атаксии-телеангиэктазии характеризуется сочетанием атаксии и других неврологических отклонений с телеангиэктатическими изменениями сосудов склер и лица и с иммунологической недостаточностью. Патогенетическая взаимосвязь этих проявлений неясна. Поражение нервной системы проявляется симптомами выпадения функций мозжечка (а в последующем его атрофией), подкорковых ганглиев, диэн- цефальной области коры больших полушарий мозга и наряду с атаксией — пирамидными расстройствами, проприоцептивными изменениями. Характерны нарушения походки, замедленность произвольных движений, гиперкинезы, симптомы паркинсонизма, вегетососудистая дистония. Зачастую в начале болезни детям ставят диагноз детского церебрального паралича, а в более старшем возрасте — атаксии Фрид- рейха. Телеангиэктазии представляют собой дисплазию сосудов экто- мезодермального типа. У многих отмечаются вялотекущие пневмонии, воспалительный процесс ведет к снижению функций внешнего дыхания, развитию ателектазов, пневмосклероза и бронхоэктазов. Больные отстают в физическом развитии. При исследовании лимфатической системы устанавливается гипоплазия вилочковой железы, лимфатических узлов, селезенки, лимфатического аппарата пищеварительного тракта [Ивановская Т. Е., 1983]. Более чем у половины больных отмечается уменьшение содержания в крови лимфоцитов с Fc-рецепторами Ig, снижена РБТЛ, не определяется IgA, хотя у некоторых нарушения Т- и В-систем иммунитета отсутствуют [Ковальчук Л. В., 1979]. P. Aucoutrier и соавт. (1987) обследовали 16 детей с атаксией- телеангиэктазией, у 8 из которых выявлен дефицит IgA, сочетавшийся с отсутствием или низким содержанием IgG? и IgG4 (у некоторых снижено содержание IgG3). Авторы не нашли корреляции между нарушениями иммунитета и тяжестью клинических проявлений заболевания.
Заболевание характеризуется аутосомно-рецессивным типом наследования.
К пониманию патогенеза синдрома Луи-Бар ведет выявление у больных спонтанных хромосомных разрывов, перестроек 7-й и 14-й хромосом, транслокации 14:14 [Бодер Е., 1987]. Специальными исследованиями установлены нестабильность генома и нарушения механизмов репарации ДНК, характерные для данного синдрома [Мутовин Г. Р.,
1987]. В части случаев вилочковая железа сохраняла архитектонику эмбрионального типа.
Прогноз синдрома неблагоприятен. Около половины летальных исходов обусловлено хроническими поражениями бронхолегочной системы, около 20% связано с развитием злокачественных процессов, остальные случаи — с сочетанием этих причин; некоторые больные доживают до 40—50 лет.
ИДС с гипер-IgM характеризуется сниженным содержанием IgA и IgG, нормальным или повышенным уровнем IgM в плазме крови. Содержание IgM колеблется от 1,5 до 10 мг/мл, т. е. от 1,5 до 10 г/л. Кроме повышенной чувствительности к инфекции, у больных наблюдается образование аутоантител к гранулоцитам, тромбоцитам, что проявляется тромбоцитопенией, нейтропенией, склонностью к аутоиммунным заболеваниям почек и крови (апластическая или гемолитическая анемия). Этот вид дисгаммаглобулинемии наследуется по ре-^ цессивному типу, связан с полом. При гистологическом исследовании биоптатов лимфатических узлов обнаруживаются сформированные фолликулы, а также плазмоциты. При люминесцентной микроскопии отмечается яркая флюоресценция клеток после во