К настоящему времени известно большое число растворимых факторов не иммуноглобулиновой природы, являющихся активированными антигенами, комплексами АГ — АТ или неспецифическими митогена- ми лимфоцитов и моноцитов. Эти факторы — амплификаторы (усилители) функции клеток, осуществляющих защиту организма; иногда их называют «гормонами» иммунной системы. Обычно они продуцируются клетками в ходе специфического иммунного ответа, однако могут и неспецифически усиливать резистентность. Факторы, продуцируемые лимфоцитами, получили общее название лимфокинов, продуцируемые моноцитами — монокинов. Как правило, лимфокины и монокины изучаются в первую очередь с точки зрения их функции, поэтому биохимическая природа их исследована хуже.
Известно, что в большинстве своем это гликопротеиды с относительной молекулярной массой 10—50, хотя известны отдельные лимфокины с большей относительной молекулярной массой — до 200. В литературе описано около 100 лимфокинов, однако если учесть, что многие из них плюрипотентны к своей биологической активности, то реально число их, по-видимому, намного меньше. К тому же близость их физико-химических характеристик (молекулярная масса, электрический заряд) делают проблему их чистого разделения с помощью
имеющихся иммунохимических средств (ионообменная хроматография, гельфильтрация, электрофорез) весьма затруднительной.
Общими и наиболее характерными чертами медиаторов клеточного иммунитета являются спонтанная продукция как Т-, так и В-лим- фоцитами, особенно усиливающаяся при стимуляции этих клеток специфическими антителами или неспецифическими растительными ми- тогенами (в целом принято говорить «лиганд-стимулированными» лимфоцитами); высокая биологическая активность при низкой концентрации; наличие среди лимфокинов как специфических по отношению к конкретному антигену, так и неспецифических факторов; способность взаимодействовать с различными клетками-«мишенями», участвующими и неучаствующими в воспалительных процессах (cooti- ветственно лимфоциты, нейтрофилы, макрофаги и фибробласты, эндотелиальные клетки, остеокласты).
Одним из хорошо изученных, в том числе у человека, лимфокинов является фактор, тормозящий миграцию макрофагов — MIF (migration inhibition factor) с молекулярной массой около 25 КД (табл. 3). Последние, как было показано, имеют на своей поверхности рецепторы
Таблица 3. Неспецифические лимфокины и их биологические свойства
Биологические свойства
Ингибирующий миграцию макрофагов (MIF)
Активирующие макрофаги (MAF)
Ингибирующий лейкоциты (LIF) Хемотакси ческий Лимфотоксин (LT)
Активирующий остеокласты (OAF)
Колониестимулирующий (CSF)
ИЛ-1
ИЛ-2
ИФН
Растворимый супрессор иммунного ответа (SIRS)
Ингибитор синтеза ДНК (IDS)
Ингибирует миграцию макрофагов
Влияет на метаболизм макрофагов, усиливая их активность в отношении опухолевых клеток Ингибирует подвижность нейтрофилов Привлекает лейкоциты
Цитостатик и цитолитик для нелейкоцитарных клеток-«мишеней»
Повышает костно-резорбционную активность остеокластов
Стимулирует стволовые клетки-предшественники для лейкоцитов, тромбоцитов и эритроцитов, рост, репликацию и функцию макрофагов Продуцируется макрофагами, усиливает пролиферацию лимфоцитов, не способствует долговременному росту Т-клеток Продуцируется лимфоцитами, повышает пролиферацию лимфоцитов и синтез антител; способствует долговременному росту Т-клеток Обладает антивирусной активностью, супресси- рует продукцию антител и клеточный опосредованный иммунитет; повышает функцию естественных киллеров
Активирует макрофаги, подавляет В-клеточную пролиферацию и синтез антител Ингибирует Т-клеточную пролиферацию и продукцию антител
к нему. Был обнаружен также фактор, активирующий макрофаги, MAF (macrophage activating factor), под влиянием которого из макрофагов освобождаются лизосомальные ферменты, простагландины и цитоток- сические вещества. Однако в последнее время установлено близкое биохимическое подобие MaF и MIF, которое дает основание полагать, что это один и тот же лимфокин с различной биологической активностью. Далее было установлено наличие аналогичного фактора для полиморфно-ядерных лейкоцитов LMIF (leucocyte migration inhibition factor), который отличается от MIF большей молекулярной массой — 68 КД, а также селективной инактивацией его алкилирующим агентом — дифосфорилфлуорофосфатом. Полагают, что LMIF представляет собой эстеразу. Описан также фактор, усиливающий направленную миграцию моноцитов и тканевых макрофагов LDCF (lymphocyte derived chemotactic factor).
Важную группу лимфокинов составляют интерфероны (см. главу 1).
Цитотоксические лимфокины LT (lymphotoxin) составляют группу молекул, различающихся молекулярной массой в отношении нагревания, времени продукции активированными лимфоцитами. Предполагается, что они принимают участие в различных деструктивных процессах, протекающих в организме, таких, как реакция против трансплантата в противоопухолевом иммунитете, ГЗТ. В опытах in vitro показано, что они непосредственно вызывают лизис клеток.
Наконец, при исследовании лимфокинов были обнаружены факторы, способные активировать Т-лимфоциты путем усиления их ответа на митогены, а также поддержания длительного роста. Вначале они обозначались MF (mitogenic factors), однако в последнее время стало ясно, что эти активности обусловлены одним фактором и было предложено название интерлейкин-2 (ИЛ-2).
Многие авторы надеются использовать свойство ИЛ-2 подержи- вать длительный рост в культуре функционально активных, сенсибилизированных к определенному антигену Т-лимфоцитов (Т-клеточных клонов или их растворимых цитотоксических продуктов) в клинической практике при лечении некоторых опухолей.
Другая группа «гормонов» иммунной системы синтезируется моноцитами и живыми макрофагами и носит общее название — моно- кины. Они также разнородны по своим физико-химическим и биологическим свойствам. Среди них одним из важнейших является ИЛ-2. Этот термин был впервые введен в 1979 г. и заменил ряд наименований, которые присваивались различным феноменам, обнаруживаемым при изучении свойств надосадочной жидкости культуры стимулированных макрофагов, исходя из того, что каждая из биологических активностей индуцируется своим фактором: LAF (Leucocyte activation factor), TRF (T-cell replasing factor), BAF (В-cell activation factor), BCLF (B-cell differentiation factor). Стимуляторами синтеза ИЛ-1 макрофагами могут служить эндотоксин, очищенный белковый дериват форбол-эс- теразы, а также индукторы фагоцитоза (бактерии, иммунные комплек
сы, адъюванты). Некоторые Т-клеточные митогены опосредованно бывают стимуляторами синтеза ИЛ-1. В начале активирования Т-клет- ки продуцируют MAF, который затем индуцирует синтез ИЛ-1 макрофагами. ИЛ-1 имеет относительную молекулярную массу 12—18. В частности, он обладает способностью индуцировать к пролиферации Т-лимфоциты, однако ИЛ-1 не поддерживает длительный рост Т-кле- ток, в этом его принципиальное отличие от ИЛ-2. Стимулируя Т-клет- ки, ИЛ-1 побуждает их к синтезу ИЛ-2. Это наблюдение позволило высказать гипотезу о том, что пролиферация лимфоцитов зависит от каскада биологической активности ИЛ-1, согласно которой активация Т-клеток in vitro происходит, во-первы*, за счет стимуляции антигеном или митогеном и, во-вторых, вследствие синтеза ИЛ-2 под влиянием ИЛ-1. Следовательно, ИЛ-1 рассматривается как сигнал, благодаря которому Т-клетка подготавливается к ответу на антигены. Такая связь между ИЛ-1 и ИТЛ-2 необходима для полной активации Т-клеток и проясняет роль данных медиаторов как амплификаторов иммунного ответа. И хотя большинство данных было получено в опытах in vitro, тот факт, что введение мышам, лишенным Т-клеток, ИЛ-2 приводит к индукции Т-клеточной цитотоксичности, по-видимому, свидетельствует о возможной роли данного лимфокина in vitro.
В последнее время с помощью техники моноклональных антител показано, что на В-клетках находятся рецепторы для ИЛ-1, полностью схожие с имеющимися на мембранах Т-лимфоцитов.
Человеческие макрофаги продуцируют также колониестимулирующий фактор (CSF), индуцирующий рост колоний моноцитов и грану- лоцитов в костном мозге.
Монокин IDS (inhibitor of DNA synthesis), ингибирующий синтез ДНК, подавляет пролиферацию лимфоцитов и фибробластов на стадии G-клеточного цикла. Макрофаги продуцируют также некоторое количество интерферона, который связывается НК-клетками.
Выше описаны лимфокины и монокины, неспецифические в проявлении своих функций. Однако существует и описан, в большинстве случаев у мышей, но в том числе и у людей, ряд антигенспецифических факторов, контролируемых генами, локализующимися в МНС. Это, например, продуцируемые Т-клетками хелперные факторы для IgE, антигенспецифические хелперные, а также супрессорные факторы (антигенспецифический и для IgE, аллотипсупрессорные факторы). Их синтез индуцируется при контакте клеток с антигеном, а активность проявляется только по отношению к индуцирующему антигену.