Еще одна «неклассическая» разновидность Т-лимфоцитов, которые реализуют свою иммунологическую активность преимущественно вне рамок канонического иммунного ответа, — NKT-клетки.
Условие активации NKT-клетки — распознавание лиганда через TCR. В качестве модельного лиганда in vitro обычно используют aGalCer. Инвариантные NKT-клетки человека и мышей могут быть активированы также лизосомальным гликосфинголипидом — изоглоботригексозилцера- мидом (iGb3), который считают физиологическим эндогенным активатором NKT-клеток. Экзогенным активатором NKT-клеток может служить a-глю- куронилцерамид клеточной стенки грамотрицательной бактерии, а также a-галактозилцерамид спирохеты Borellia burgdorferi (возбудителя болезни Лайма) и ряд других гликолипидов. К активаторам NKT-клеток относят сульфатиды — галактолипиды миелиновой оболочки аксонов центральной нервной системы. NKT-клетки человека реагируют с синтетическим нелипидным веществом — фенилпентаметилдигидробензофурансульфонатом. NK-рецептор NKT-клеток (у человека — NKR-P1 — CD161, а также активирующий рецептор NKG2D) не имеет ингибиторного домена; он ассоциирован со стимулирующим адаптором FceRIy.
Лиганд презентируется NKT-лимфоцитам дендритными клетками. Установлено 2 механизма активации NKT-клеток. Первый состоит в презентации дендритной клеткой экзогенного (микробного) антигена без дополнительного действия цитокинов. При реализации второго механизма презентация эндогенного лизосомального гликосфинголипида сочетается с действием IL-12, секретируемого дендритными клетками. Следствием активации в первом случае является синтез NKT-клетками (в основном CD4-CD8-) Th1- (IFNy, TNFa) и Th2- (IL-4, IL-13) цитокинов, во втором случае — активация цитотоксической активности и секреция только IFNy (в этой форме ответа в большей степени участвуют CD4+ NKT-клетки). В обоих случаях на NKT-клетках экспрессируется костимулирующая молекула CD40, через которую они активируют дендритные клетки к синтезу IL-12. Цитотоксичность NKT-клеток реализуется через перфорин/гранзи- мовый или FasL-опосредованный механизмы и распространяется на клетки-мишени, несущие антиген, распознаваемый TCR (т.е. в этом отношении NKT-клетки ближе к Т-лимфоцитам чем к NK-клеткам). Продуцировать цитокины, в частности IFNy, NKT-клетки начинают значительно раньше других Т-лимфоцитов. Мишени этих цитокинов — NK-клетки и Т-лимфо- циты (как хелперные, так и цитотоксические). NKT-клетки служат важнейшим источником цитокинов, определяющих направление дифференциров- ки Т-хелперов.
Реакция NKT-клеток — важная составная часть ранней фазы врожденного иммунного ответа. Установлена их роль в развитии защитных иммунных реакций против ряда патогенов. Показано участие NKT-клеток в развитии реакции на грамотрицательные бактерии вплоть до патогенетической роли в развитии септического шока. При формировании гранулемы NKT-клетки раньше других клеток включаются в построение защитного вала. Предполагают участие NKT-клеток в противовирусной и противоопухолевой защите. Полагают, что NKT-клетки участвуют в развитии аутоиммунных и хронических воспалительных процессов, при которых происходит их активация продуктами нарушенного липидного метаболизма. Во всех этих случаях вклад NKT-клеток в иммунные процессы связан с ранней выработкой ими IFNy и других цитокинов, а также с проявлением цитотоксичности.
Как и в случае у5Т-клеток, хорошо обоснована регуляторная функция NKT-клеток. Они участвуют в формировании пероральной толерантности. В физиологических условиях эти клетки участвуют в ограничении иммунного ответа на антигены полезных микроорганизмов и пищи. Сдерживающее и толерогенное действие NKT-клеток реализуется через образование супрессорных цитокинов IL-10 и TGFp под влиянием незрелых дендритных клеток. Кроме того, активированные NKT-клетки синтезируют много IL-2, стимулирующего пролиферацию естественных регуляторных Т-клеток. Эти клетки, в свою очередь, регулируют активность NKT-лимфоцитов, ослабляя чрезмерную выработку ими IFNy.