Иммунная система при всей своей автономности находится под контролем эндокринных и нервных воздействий (табл. 3.32, рис. 3.135). Влияние гормонов и медиаторов вегетативной нервной системы реализуется через их взаимодействие со специфическими рецепторами клеток иммунной системы. Эти факторы могут влиять на иммунную систему также через клетки стромы лимфоидных органов. Известны десятки рецепторов клеток иммунной системы для гормонов и нейроэндокринных факторов.
Таблица 3.32. Факторы нейроэндокринной регуляции

Группа факторов	Нейроэндокринные факторы	Действие
Факторы, стимули рующие иммунные процессы	Гормон роста (соматотропный гормон)	Усиливает пролиферацию Т-клеток, синтез гормонов тимуса
	Инсулин	Усиливает пролиферацию клеток
	Тироксин	Усиливает пролиферацию и дифференцировку лимфоцитов
	Пролактин	Стимулирует выработку гормонов тимуса
	Прогестерон	Стимулирует выработку гормонов тимуса

Окончание табл. 3.32

Группа факторов	Нейроэндокринные факторы	Действие
	а-Эндорфин	Усиливает гуморальный иммунный ответ
	Холинергические нервные стимулы	Усиливают пролиферацию лимфоцитов, особенно тимоцитов
Факторы, угнета ющие иммунные процессы	Глюкокортикоиды	Индуцируют апоптоз и эмиграцию незрелых тимоцитов, подавляют пролиферацию зрелых лимфоцитов, усиливают дифференцировку Т-кле- ток, их миграцию в костный мозг, снижают секрецию цитокинов, гормонов тимуса
	Адренокорти- котропный гормон	Усиливая секрецию глюкокортикоидов и действуя непосредственно, снижают содержание лимфоцитов в циркуляции и их функциональную активность
	Катехоламины (особенно норадреналин) и адренергические нервные стимулы	Подавляют пролиферацию и усиливают дифференцировку лимфоцитов (особенно CD4+ Т-клеток), угнетают их миграцию в лимфатические узлы. Действуют через р-адренергические рецепторы
	Андрогены	Снижают число лимфоцитов и их реакцию на антигены, способствуют возрастной инволюции тимуса
	Эстрогены	То же, но их действие на лимфоциты слабее, чем у андрогенов. Подавляют активность регуляторных Т-клеток
	Р-Эндорфин	Подавляют гуморальный, усиливают клеточный иммунный ответ

Рис. 3.135. Действие гормонов и вегетативных нервных стимулов на адаптивную иммунную систему. Гормоны и нейромедиаторы объединены в две группы с преимущественно стимулирующим и ингибирующим действием на численность иммуно- цитов и функцию иммунной системы
При всей противоречивости данных об эндокринной и нервной регуляции иммунных процессов при несколько схематизированном подходе удается выявить достаточно четкие закономерности. Нервные и эндокринные факторы можно отнести к двум альтернативным группам с преобладанием ингибирующего или стимулирующего действия на систему иммунитета. К первой группе относят глюкокортикоиды (кортизол и его аналоги), АКТГ, адреналин, половые гормоны (андрогены, эстрогены, гестагены), а также адренергические (симпатические) медиаторы; ко второй — гормон роста, тироксин, инсулин и ряд других факторов.
Больше всего данных накоплено об эффектах гормонов коры надпочечников — глюкокортикоидах. Эти гормоны широко известны как противовоспалительные факторы. Под их противовоспалительным действием понимают и ингибирующее действие на факторы врожденного иммунитета, включая макрофаги и другие миелоидные клетки. В физиологических концентрациях эти гормоны подавляют пролиферацию лимфоцитов, но, по-видимому, способствуют их дифференцировке, а в фармакологических дозах вызывают апоптотическую гибель лимфоцитов и их перераспределение в организме, в частности, усиливая эмиграцию тимоцитов из коры тимуса в костный мозг. При иммунном ответе гормоны коры надпочечников подавляют активацию лимфоцитов, блокируют межклеточные взаимодействия, ослабляют секрецию IL-2 и других цитокинов. О существовании постоянного «давления» этих гормонов на иммунную систему свидетельствует эффект адреналэк- томии — увеличение массы лимфоидных органов, особенно тимуса, и усиление различных форм иммунного ответа.
Особое значение имеет способность глюкокортикоидов вызывать апоптоз покоящихся лимфоцитов. Лимфоциты различаются по чувствительности к этому эффекту кортизола, образуя ряд с убывающей чувствительностью: кортикальные тимоциты gt; В-центрбласты gt; прочие В-лимфоциты gt; зрелые Т-лимфоциты. Стадии развития лимфоцитов, для которых характерна повышенная чувствительность к индукции апоптоза глюкокортикоидами, соответствует периодам селекции — при формировании антигенраспозна- ющего репертуара Т-клеток в тимусе (см. раздел 3.3.2.3) и отборе клонов В-лимфоцитов с наибольшим сродством к антигену после гипермутагенеза (см. раздел 3.5.2.2). Периоды высокой кортизончувствительности соответствуют низкому уровню экспрессии антиапоптотических факторов Bcl-2 и Bcl-XL. Верхний предел физиологических колебаний уровня кортизола в крови составляет около 1 мкмоль/л. При такой концентрации этот гормон может вызвать апоптоз лимфоцитов на чувствительной стадии их развития (при селекции). Внутри тимуса источником глюкокортикоидов могут быть эпителиальные клетки, продуцирующие прегненолон, который может локально метаболизироваться до гидрокортизона.
Эффект, аналогичный действию глюкокортикоидов, выявляют при стрессе, сопровождаемом гиперкортицизмом, а также при введении препаратов глюкокортикоидов с лечебной целью. Хронический стресс приводит к снижению устойчивости к инфекционным агентам, включая вирусы. С уровнем глюкокортикоидов коррелируют восприимчивость к заражению вирусом Сендай и к развитию экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита.
Эффект АКТГ сходен с действием глюкокортикоидов и обусловлен как усилением секреции этих гормонов, так и его собственным иммуносупрессивным действием. Динамика синтеза АКТГ определяется суточными колебаниями экспрессии гена проопиомеланокортина, кодирующего этот гормон наряду с другими пептидными гормонами. С ней обратно коррелируют суточные колебания численности лимфоцитов в кровотоке мышей. Их содержание максимально в полночь, когда экспрессия гена проопиомелано- кортина достигает самых низких величин, и минимальна в полдень, когда этот ген экспрессируется с наибольшей интенсивностью, что обусловливает высокую продукцию АКТГ.
Половые стероиды действуют аналогично, т.е. снижают число лимфоцитов и их активность, но слабее, чем глюкокортикоиды. Кроме того, половые стероиды в большей степени влияют на эпителиальные клетки тимуса. Андрогены и эстрогены в значительной степени обусловливают возрастную инволюцию тимуса. Их влияние на строму тимуса в начале периода полового созревания рассматривают как отправную точку инволюции этого органа. Кастрация приводит к некоторому повышению числа лимфоидных клеток в тимусе и периферических органах иммунной системы. Андрогены оказывают более сильное подавляющее действие на иммунную систему, чем эстрогены. Это выражается в большей массе лимфоидных органов и более высокой иммунной активности у женщин по сравнению с мужчинами. Однако эстрогены сильнее подавляют активность регуляторных Т-клеток, что служит одной из причин большей вероятности развития аутоиммунных заболеваний у женщин.
Тироксин усиливает как пролиферацию, так и дифференцировку лимфоцитов. Не вызывает сомнений стимулирующая роль соматотропного гормона и инсулина в становлении иммунной системы и в развитии иммунного ответа. Нередко соматотропный гормон относят к цитокинам, поскольку его рецептор принадлежит к семейству цитокиновых рецепторов. Этот гормон может оказывать прямое митогенное действие на Т-лимфоциты. К факторам роста лимфоцитов относят также инсулин и инсулиноподобный фактор роста.
Нейропептидам принадлежит важная роль в регуляции как развития клеток иммунной системы, так и реализации иммунных процессов. На лимфоцитах есть также допаминовые рецепторы и рецепторы для эндорфинов. а-Эндорфины и p-эндорфины обладают структурным сходством (вторые представляют N-концевую часть первых). Однако они оказывают противоположное действие на гуморальный ответ мышей: а-эндорфин усиливает, а p-эндорфин подавляет его, в то же время усиливая Т-клеточный ответ (возможно, эти противоположные эффекты реализуются через действие на дифференцировку Th1- и ^2-клеток). Нейропептиды VIP (вазоактивный пептид) и субстанция Р участвуют в регуляции и реализации аллергических процессов — VIP расслабляет гладкую мускулатуру и служит антагонистом гистамина, а субстанция Р вызывает сокращение гладких мышц.
Важное значение для нормального функционирования иммунной системы имеет уровень секреции гормонов эпителиальными клетками тимуса. Эти клетки вырабатывают широкий спектр пептидных факторов (нейропептиды и пептидные гормоны) — окситоцин, вазопрессин, соматостатин, гормон роста, АКТГ, инсулин и инсулиноподобные ростовые факторы (IGF-1, IGF-2). Особое место среди них занимают так называемые гормоны тимуса, которые также принадлежат к нейропептидам. К ним относят тимозины (прежде всего а1-тимозин), тимопоэтины и Zn-связывающий нонапептид тимулин. Как уже отмечалось (см. раздел 3.4.1.2), лишь последний выраба- тывется только в тимусе. Ослабление выработки гормонов тимуса приводит к снижению способности Т-лимфоцитов секретировать IL-2 и отвечать пролиферацией на активирующие стимулы. Возрастное снижение продукции гормонов тимуса — одно из наиболее очевидных проявлений старения тимуса и вероятная причина ослабления с возрастом иммунной защиты.
Секреция гормонов тимуса находится под контролем нетимусных гормонов — глюкокортикоиды, андрогены и эстрогены подавляют ее, а про- лактин, соматотропный гормон и прогестерон — усиливают. Существенное влияние на выработку этих гормонов оказывают цитокины, в частности, вырабатываемые в тимусе. IL-1 и IFNa усиливают продукцию тимулина.
В вегетативной нервной системе четко выявляется альтернативный характер адренергических и холинергических влияний на иммунную систему. Более тесно с иммунной системой связан симпатический отдел вегетативной нервной системы. Симпатическая иннервация тимуса осуществляется в основном через субкапсулярный отдел, а в периферических лимфоидных органах — через тимусзависимые зоны. Нервные окончания расположены близко к лимфоцитам (на расстоянии, сравнимом с таковым между нервным окончанием и мышечными или эндотелиальными клетками). Лимфоциты имеют в2-адренергические рецепторы и воспринимают сигналы соответствующих медиаторов (в первую очередь норадреналина и нейроксина). Эти факторы оказывают преимущественно ингибирующее действие — подавляют пролиферацию лимфоцитов, но в то же время усиливают их диффе- ренцировку. Хирургическая денервация селезенки и фармакологическая симпатэктомия усиливают миграцию лимфоцитов в селезенку и несколько ослабляют их миграцию в лимфатические узлы, снижают иммунный ответ. Ацетилхолин и холинергические стимулы поддерживают пролиферацию лимфоцитов. Холинергические влияния особенно четко проявляются в тимусе, где они способствуют размножению и эмиграции тимоцитов.
Общеизвестна роль вегетативной нервной системы в проявлении аллергии. Преобладающее влияние парасимпатического отдела способствует проявленнию бронхоспазма при бронхиальной астме. Значительную часть медикаментозных препаратов, направленных на его купирование, представляют в2-адреномиметики или антагонисты мускариновых холинергических рецепторов.
Высшие отделы нервной системы также влияют на состояние иммунной системы. Показана возможность условнорефлекторной стимуляции или угнетения иммунного ответа, а также контроля активности NK-клеток. Данные о возможности условнорефлекторной индукции специфического иммунного ответа не достоверны.
Иммунная система интегрирована в комплекс регуляторных систем. Нередко говорят о нейроиммуноэндокринной регуляции. Иммунная система способна влиять на состояние эндокринной и нервной систем, главным образом посредством цитокинов. Так, IL-1 усиливает выработку глюкокортикоидов, что выявляют при воспалении и иммунном ответе. Этот процесс можно рассматривать как проявление отрицательной обратной связи. IL-1 и TNFa участвуют в межсистемных взаимодействиях, влияя на процессы, происходящие в эндокринной и нервной системах. Гормоны тимуса также воздействуют на активность этих систем. Так, тимопоэтин усиливает продукцию глюкокортикоидов; тимэктомия приводит к снижению активности щитовидной и половых желез. Это дало основание ряду исследователей говорить о существовании гипоталамо—гипофизарно—тимусно-гонадной оси.
Антитела в составе иммунных комплексов влияют на секреторные клетки гипофиза, экспрессирующие Fcy-рецепторы. На активность эндокринных желез оказывают влияние как естественные аутоантитела к гормонам, так и антитела к их идиотипу. Антиидиотипические антитела, воспроизводящие конфигурацию активного центра гормона, могут взаимодействовать с рецепторами для этих гормонов и тем самым воспроизводить их биологические эффекты.