Ревматоидный артрит — хроническое системное аутоиммунное заболевание соединительной ткани, сопровождающееся преимущественным поражением периферических суставов с развитием в них эрозивно-деструктивных изменений и анкилозирования.
Ревматоидный артрит (РА) — одно из наиболее распространенных хронических воспалительных заболеваний человека, частота которого в популяции, согласно данным ВОЗ, составляет от 0,6 до 1,3 %. Женщины болеют значительно чаще по сравнению с мужчинами (соотношение 3 : 1).
Основными симптомами РА являются постоянные боли в суставах воспалительного характера и прогрессирующее нарушение их функций, что приводит к снижению качества жизни пациентов и ранней инвалидности. Так, почти 50 % больных РА становятся инвалидами в течение 5 лет заболевания, а 10 % — в течение первых двух лет болезни. Продолжительность жизни при РА, согласно данным проспективных исследований, также уменьшается из-за сопутствующих заболеваний (инфекции, поражения сердечно-сосудистой системы, заболевания почек, легких и др.), развитие которых связывается как с прогрессированием иммуновоспалительного процесса, так и с ятрогенной иммуносупрессией.
Этиология. До настоящего времени этиология РА остается неизвестной. Возможно, в развитии заболевания определенную триггерную роль играют некоторые вирусы — вирус Эпстайна — Барр (ВЭБ), лимфотропный Т-клеточный вирус, человеческий парвовирус В19 и др. В частности, антитела к ВЭБ в высоких титрах выявляются у 80 % больных РА; отмечается более высокая частота инфицирования ВЭБ лимфоцитов у пациентов с РА по сравнению с клетками здоровых доноров. В эксперименте развитие артрита у мышей вызывалось культурой ретровирусов, выделенных из синовиальной жидкости больных РА. Рассматривается точка зрения о том, что вирусная инфекция может запускать процесс поликлональной В-клеточной активации с последующим синтезом ревматоидных факторов плазмоцитами, что и наблюдается при РА.
Развитие РА также связывается с генетической предрасположенностью, которая ассоциируется со вторым классом генов главного комплекса гистосовместимости HLA. Так, около 90 % больных являются носителями HLA-DR1 или одного из трех вариантов локуса HLA-DR4 (DW4, DW14 или DW15). При этом носительство HLA-DR4 у больных с серопозитивным РА достигает 70 %, в то время как в популяции частота его встречаемости не превышает 25 %. Влияние этих антигенов системы HLA на развитие РА связывается с наличием в них общих аминокислотных последовательностей (глутамин-лизин), определяющих предрасположенность к заболеванию. Кроме того, имеется определенная связь
между локусом HLA-DR4 и тяжестью течения РА, а также гиперпродукцией ревматоидных факторов и быстрым развитием эрозивных изменений в суставах.
Патогенез. Инициальные воспалительные изменения происходят в синовиальной оболочке суставов, куда «рекрутируются» иммунокомпетентные клетки, продуцирующие провоспалительные цитокины, а также антитела к компонентам синовии. Увеличение в полости сустава концентрации веществ с потенциально аутоантигенными свойствами еще больше усиливает иммуновоспалительную реакцию, вызывающую дальнейшее повреждение суставных тканей. При этом активация и агрессивная пролиферация синовиальных клеток, а также суставных макрофагов модулируется различными колониестимулирующими факторами (КСФ-ГМ, КСФ-Г), цитокинами, продуктами метаболизма арахидоновой кислоты и другими медиаторными субстанциями.
В частности, антиген-специфическая активация С04+Т-лимфоцитов по Thl типу, характерная для РА, приводит к гиперпродукции интерлейкина (ИЛ)-2, интерферона-у, ИЛ-17, а также к дисбалансу между провоспалительными (ФНО-га, ИЛ-10 , ИЛ-6, ИЛ-8 и др.) и антивоспалительными цитокинами (ИЛ-4, ИЛ-10, растворимый антагонист ИЛ-1(3 и др.) с преобладанием продукции первых над вторыми.
Не исключено, что запуск Т-клеточного звена иммунитета может происходить под действием у-интерферона (ИФН-у), продукция которого увеличивается в ответ на вирусную инфекцию. В свою очередь, активированные Т-хелперы

1. типа, продуцируя ИЛ-2 и целый ряд провоспалительных цитокинов, индуцируют пролиферацию В-лимфоцитов и соответственно продукцию антител. Наконец, под влиянием того или иного биологического агента происходит значительное повышение содержания Сзь- и С5Ь-компонентов комплемента, что может вести, в свою очередь, к стимуляции Т-лимфоцитов I типа, а увеличение продукции макрофагами ТФР-|3 (TGF-J3) способствует активации Т-хелперов III типа, причем этот процесс протекает и без наличия антигена.

Таким образом, под влиянием пока не установленного этиологического фактора и при наличии предрасполагающих факторов в патологический процесс могут вовлекаться практически все компоненты иммунной системы, однако ведущее патогенетическое значение в развитии РА придается нарушениям в ее Т- и В-клеточных звеньях.
Фактору некроза опухоли-сх придается особое значение в иммунопатогенезе РА. Считается, что в дебюте заболевания преобладает синтез именно этого цито- кина, который обладает способностью запускать целый каскад иммунопатологических реакций, в том числе стимулировать продукцию других провоспалительных субстанций, а неконтролируемый синтез ФНО-а лежит в основе хронизации патологического процесса и прогрессирующих костных деструктивных измене- ниий. В частности, ФНО-сх принимает участие в развитии клинических признаков воспаления (боль, лихорадка, снижение массы тела и др.), индуцирует экспрессию молекул адгезии, стимулирует неоангиогенез, пролиферацию фибробластов, играющих важную роль в формировании ревматоидного паннуса и т. д.
В результате возникших иммунных нарушений В-лимфоциты продуцируют агрегированный IgG, обладающий способностью вступать в иммунную реакцию по типу антиген — антитело. Воспринимая измененный IgG как чужеродный антиген, плазматические клетки синовиальной оболочки вырабатывают антитела — ревматоидные факторы (РФ) — классов IgG и IgM. Результатом взаимо-
действия макрофагов, Т- и В-лимфоцитов является выработка антител, которые при соединении с антигеном образуют иммунные комплексы, которые циркулируют в периферической крови и откладываются в тканях, вызывая их повреждение (схема 1). В недавних исследованиях было убедительно показано, что не
только РФ, но и аутоантитела с другой специфичностью (например, антикерати- новые антитела, антиперинуклеарный фактор и др.) могут играть важную роль в развитии заболевания.
Таким образом, в основе патогенеза РА лежат глубокие нарушения иммунного ответа с дисбалансом количественного и качественного состава иммуноком- петентных клеток, с нарушением их функциональной активности и клеточной кооперации. При этом максимальные воспалительные изменения, индуцируемые резидентными синовиальными клетками (синовиоцитами А, фибробласта- ми, дендритными клетками, Т- и В-лимфоцитами), в дебюте заболевания наблюдаются именно в синовиальной оболочке суставов, приводя к ее гиперплазии и быстрому увеличению объема синовиальной ткани (паннус), разрушающей суставной хрящ и подлежащую субхондральную кость. При прогрессировании иммунных нарушений формируется типичная клиническая картина РА с вовлечением в патологический процесс многих органов и систем организма.
Патоморфология. Поражение синовиальной оболочки суставов при РА выявляется сравнительно рано. В начальном периоде болезни наблюдаются субсиновиа- льный отек, инфильтрация синовиальной оболочки лимфоцитами, полиморфно-ядерными лейкоцитами, моноцитами и плазматическими клетками, пролиферация и гиперплазия сосудистой стенки капилляров и посткапиллярных венул.
По мере прогрессирования заболевания происходит гиперплазия ворсин синовии с пролиферацией синовиальных клеток, отложением фибрина на синовиальной оболочке и выраженным процессом неоангиогенеза, в основе которого лежат механизмы активации ростовых факторов эндотелиоцитов. Костные эрозивные изменения развиваются в результате активации остеокластов и пролиферации фибробластов, высвобождения внутриклеточных гидролитических ферментов и гиперпродукции провоспалительных цитокинов клетками «паннуса» (грануляционной тканью). При прогрессировании заболевания суставной паннус трансформируется в зрелую фиброзную ткань, что ведет к развитию суставных анкилозов.
Воспаление мягких тканей суставов сопровождается их уплотнением и склерозированием, приводящим к деформации суставов, образованию подвывихов и контрактур. Воспалительный процесс затрагивает капсулу сустава и околосуставные ткани, что проявляется их отечностью и болевым синдромом. В последующем развиваются процессы фиброзирования, приводящие к нестабильности и нарушению функции сустава.