Основной целью лечения больных РА является достижение и поддержание клинико-лабораторной ремиссии или клинического улучшения, предупреждение развития деструкций суставов и инвалидизации больных посредством проведения целого комплекса мероприятий, в том числе фармакотерапии (противовоспалительные и базисные препараты) и реабилитационных мероприятий.
Следует подчеркнуть, что за последние 10-12 лет подходы к лечению РА принципиально изменились. Так, если раньше иммуносупрессивные препараты назначались больным РА только после длительного и безуспешного лечения НПВП, то в настоящее время рекомендуется проведение ранней адекватной базисной терапии заболевания. Это связано с тем, что вероятность развития деструктивных изменений в суставах в первые два года болезни составляет око
ло 70 %, а назначение адекватной противоревматической терапии может существенно затормозить этот процесс.
К препаратам первого ряда, применяемым для лечения больных РА и оказывающим выраженное противовоспалительное действие, относятся НПВП и ГКС.
Известно, что противовоспалительное и аналгезирующее действие большинства НПВП, использующихся в лечении РА, реализуется через подавление активности циклооксигеназы (ЦОГ) — фермента, регулирующего биотрансформацию арахидоновой кислоты в простагландины, простациклин и тромбоксан. Идентифицированные на сегодняшний день две основные изоформы ЦОГ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) играют различную роль в регуляции многих физиологических, адаптационных и патофизиологических процессов организма. В частности, с ЦОГ-1 связан синтез простагландинов, защищающих от повреждения слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и почки, в то время как ЦОГ-2 играет важнейшую роль в синтезе простагландина Е2, являющегося основным индуктором воспалительных изменений суставов при РА. Концентрация ЦОГ-2 в тканях в норме крайне низкая, однако она резко повышается при воспалительных процессах под влиянием биологически активных веществ (цитокинов, эндотоксинов, митогенов и др.).
Данные о роли ЦОГ-2 в индукции и поддержании воспаления стали предпосылкой для разработки новых групп НПВП — селективных и специфических ЦОГ-2-ингибиторов, обладающих более низкой гастроэнтерологической токсичностью по сравнению с традиционными НПВП. Кроме того, было установлено, что обезболивающий эффект парацетамола связан с ингибированием еще одной изоформы ЦОГ — ЦОГ-3, местом преимущественной локализации которой являются клетки коры головного мозга.
В настоящее время в клинической практике наиболее часто назначаются традиционные НПВП, обладающие способностью в одинаковой степени подавлять активность как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2. — диклофенак, ацеклофенак, кетопрофен, напроксен и др. В частности, диклофенак в практике терапевтов применяется уже более 30 лет, а сочетание оптимального противовоспалительного и обезболивающего эффектов при достаточно хорошей переносимости и относительно низкая стоимость делают его одним из наиболее часто назначаемых препаратов в нашей стране. Разнообразие лекарственных форм (таблетки, драже, капсулы, формы рапид и ретард, раствор для внутримышечных инъекций, ректальные свечи, а также мази, кремы и гели) дает возможность врачу использовать наиболее эффективные из них применительно к конкретному больному. В частности, после однократного приема 50 мг диклофенака максимальная концентрация препарата в плазме регистрируется примерно через 2 ч, а после приема таблетки диклофенака ретард, содержащей 100 мг активного вещества, она достигается в среднем через 4 ч и сохраняется в течение 24 ч. Диклофенак благодаря активному связыванию с белками плазмы хорошо проникает в полость сустава, при этом время полувыведения из синовиальной жидкости составляет более 3 ч. Средняя суточная доза диклофенака при лечении РА составляет 150 мг, после достижения терапевтического эффекта ее рекомендуется снизить до минимально эффективной (50-100 мг/сут).
С учетом того что НПВП больные РА принимают в течение длительного времени, для практической работы требуются лекарственные средства, обладающие высоким терапевтическим индексом (способные эффективно уменьшать боль и
признаки воспаления) и хорошей переносимостью. Одним из таких препаратов является ацеклофенак (аэртал), обладающий коротким периодом полужизни (4 ч) и хорошей эффективностью, сопоставимой с другими традиционными НПВП. Аэртал также характеризуется лучшим профилем побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта и хорошей переносимостью, что связано с особенностями фармакокинетики: препарат не снижает уровня гексозамина в слизистой оболочке желудка и не обладает отрицательным влиянием на локальный кровоток. Суточная доза препарата составляет 200 мг в сутки.
За последнее годы были накоплены данные, свидетельствующие о том, что анальгетический эффект НПВП не всегда можно объяснить только их способностью ингибировать синтез простагландинов в периферических тканях. В частности. было установлено, что некоторые препараты из группы профенов, проникающие через гематоэнцефалический барьер, препятствуют обработке ноцицеп- тивных сигналов в спинном мозге. Предполагаемыми мишенями для НПВП в ЦНС являются нейромедиаторы возбуждения, в частности глутамат, G-белки, серотонинергические и опиатные пути, а также полиамины. Кроме того, имеются данные о способности некоторых НПВП снижать синтез простагландинов непосредственно в ЦНС.
Одним из новых препаратов, который недавно был внедрен в клиническую практику, является дексалгин (декскетопрофен трометамол). Особенностью фармакодинамики и фармакокинетики рацемического кетопрофена является то, что после приема внутрь он быстро проникает в полость сустава и длительно задерживается в синовиальной жидкости, что в сочетании с коротким периодом полувыведения и быстрой элиминацией снижает риск развития серьезных побочных явлений. Мощная ингибирующая активность дексалгина в отношении ЦОГ-1 и ЦОГ-2 предопределяет его периферические и центральные анальгети- ческие эффекты, при этом высокая противовоспалительная активность препарата сочетается с хорошей переносимостью. Дексалгин назначается при выраженном болевом синдроме в дозе 25 мг на прием, 2-3 раза в сутки (максимальная суточная доза 75 мг), курс лечения должен составлять не более 5-7 дней. Особенностью препарата является быстрое наступление обезболивающего эффекта (максимальный эффект препарата развивается в среднем через 30 мин после пе- рорального приема).
Одним из побочных действий НПВП является нередкое развитие НПВП-инду- цированных гастропатий, проявляющихся эрозиями (часто множественными) и язвами антрального отдела желудка и (или) двенадцатиперстной кишки. Основными факторами риска их развития являются пожилой возраст больных, наличие в анамнезе язвенной болезни, желудочно-кишечного кровотечения или мелены, сочетанная терапия НПВП с глюкокортикоидами, длительное лечение высокими дозами НПВП или одновременный прием 2-3 препаратов этой группы.
Для профилактики и лечения НПВП-индуцированных гастропатий используется весь арсенал противоязвенных средств: ингибиторы протонной помпы (омез 20-40 мг/сут, ланзап 30-60 мг/сут и др.), блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов (ранитидин, фамотидин), синтетический аналог nrEL — мизопро- стол и др.
Создание нового класса НПВП — селективных ингибиторов ЦОГ-2 позволило в значительной степени снизить риск развития НПВП-гастропатий, при этом противовоспалительный и обезболивающий эффекты этих препаратов оказа
лись сопоставимы с таковыми у традиционных НПВП. Наиболее важной областью применения селективных ЦОГ-2-ингибиторов является их назначение пациентам, уже имеющим факторы риска НПВП-гастропатии (в первую очередь с язвенным анамнезом).
В настоящее время из группы ЦОГ-2-ингибиторов наиболее широко применяются нимесулид (нимесил, найз, нимулид), мелоксикам (мовалис, мелокс), це- лекоксиб (целебрекс), рофекоксиб (виокс) и др. В частности, нимесулид оказывает выраженный противовоспалительный и анальгетический эффекты при РА и обладает хорошим профилем гастродуоденальной переносимости. Для препаратов этой группы характерна высокая степень связывания с белками (99 %), они быстро проникают в синовиальную жидкость, создавая там адекватные терапевтические концентрации активного вещества. Терапевтическая доза нимеси- ла (найза) для приема внутрь составляет 200 мг/сут.
Согласно современным рекомендациям ингибиторы ЦОГ-2 следует назначать в следующих случаях:

• при необходимости длительного приема НПВП;
• если возраст пациентов 65 лет и старше;
• при наличии язвенных осложнений в анамнезе;
• если пациент принимает лекарственные препараты, увеличивающие риск осложнений (глюкокортикоиды, антикоагулянты);
• при наличии тяжелых сопутствующих заболеваний.

Расширение показаний для применения селективных ЦОГ-2-ингибиторов в настоящее время ограничивается преимущественно из-за их более высокой стоимости по сравнению с традиционными НПВП.
При планировании длительной терапии НПВП необходимо основываться на общих принципах их назначения, которые заключаются в использовании минимальной эффективной дозы, приеме одновременно не более одного НПВП, отмене препарата при отсутствии боли и оценке клинической эффективности через 2-4 нед. от начала приема. Многолетняя клиническая практика показала, что выбор того или иного НПВП для каждого больного, как правило, происходит эмпирически, путем постепенного подбора препарата при неэффективности предыдущего. Врач по динамике болевых ощущений в суставах в течение 7-10 дней оценивает противовоспалительный и анальгетический эффекты используемого препарата и в случае отсутствия положительного результата производит его замену на другой.
Глюкокортикостероиды для лечения РА используются уже более 50 лет, когда впервые было установлено их положительное влияние на такие параметры заболевания, как выраженность суставного синдрома, длительность утренней скованности и СОЭ. В начале 1980-х годов Е. Harris [et al.] предложили использовать низкие дозы ГКС при РА в качестве «bridge»-терапии (терапии «моста») до начала действия базисных препаратов.
Выраженный противовоспалительный эффект ГКС связывается с их способностью предотвращать миграцию лейкоцитов в зону воспаления за счет подавления экспрессии молекул адгезии (ELAM-1 и ICAM-1) эпителиальными клетками и транскрипции генов противовоспалительных цитокинов (ИЛ-1(3, ФНО-сх, ИЛ-8 и др.), индукции синтеза липокортина, подавления активности ЦОГ-2, а также снижения экспрессии генов металлопротеиназ. Назначение ГКС ведет к уменьшению проницаемости биологических мембран, в том числе лизо-
сомальных, что препятствует выходу из клеток протеолитических ферментов и медиаторных субстанций, то есть способствует быстрому снижению воспалительных проявлений в суставах.
Основными показаниями для назначения ГКС являются высокая активность РА, системные проявления (ревматоидный васкулит), недостаточная клиническая эффективность НПВП и базисных препаратов, а также противопоказания или побочные эффекты, развившиеся на фоне терапии НПВП. В зависимости от задач терапии могут использоваться низкие дозы (5-15 мг/сут) ГКС в перерасчете на преднизолон, средние и высокие дозы (20-60 мг/сут и более), а также пульс-терапия (1000 мг/сут). При назначении больным РА адекватных доз ГКС клинический эффект наблюдается уже на следующий день от начала лечения, а при парентеральном введении — через несколько часов. Однако при быстром снижении дозы препарата нередко развивается «синдром отмены», сопровождающийся развитием синовитов, усилением артралгий, увеличением длительности утренней скованности, нередко и клинико-лабораторными признаками обострения заболевания.
Низкие дозы (5-15 мг/сут) преднизолона обладают оптимальной противовоспалительной активностью, сравнимой с современными НПВП и приемлемым уровнем токсичности. В ряде исследований было показано, что преднизолон в дозе 7,5 мг, назначаемый per os в течение 2-летнего периода, снижает также скорость рентгенологического прогрессирования у больных с ранним активным РА, особенно в сочетании с метотрексатом. В начале лечения дневную дозу препарата принимают в 2-3 приема, затем переходят на однократный прием в утренние часы до наступления стойкого клинического улучшения. Длительность курса зависит от характера течения болезни и иногда составляет многие месяцы.
В последние годы были получены данные о возможности приема преднизолона в ночное время (около 2 часов ночи), что сопровождается более выраженным снижением болей в суставах и длительности утренней скованности по сравнению со стандартным приемом препарата в утренние часы.
Для достижения иммуносупрессии при высокой активности РА применяется «пульс-терапия», когда больному вводится 1000 мг метилпреднизолона (метип- реда) на 150 мл изотонического раствора натрия хлорида внутривенно капельно в течение 40-45 мин три дня подряд. При изучении фармакокинетики метипре- да было установлено, что уровень препарата в плазме крови при таком методе терапии достигает максимума в течение 1 ч и затем быстро снижается в течение последующих 6-7 ч, но при этом активно депонируется в висцеральных органах и головном мозге. Пульс-терапия ГКС во многих случаях позволяет достигнуть быстрого (в течение 24 ч) подавления активности воспалительного процесса, однако ее положительное влияние на рентгенологическое прогрессирование РА не доказано.
Высокая терапевтическая эффективность ГКС сочетается с развитием ряда побочных эффектов (артериальная гипертензия, гипергликемия, остеопороз, синдром Кушинга, недостаточность коры надпочечников, миопатия и др.), что требует придерживаться строгих показаний при их назначении. Кроме того, на фоне применения преднизолона возможно прогрессирование РА, несмотря на клиническое улучшение, а также развитие различных инфекционных осложнений (пиелонефрит, апостематозный нефрит), обострение очагов хронической инфекции (тонзиллит, гайморит), а также поражение глаз (катаракта, глаукома
и др.). В связи с этим при длительном лечении ГКС необходимо осуществлять динамическое наблюдение за такими больными с выполнением ряда клинико-лабораторных и инструментальных исследований (контроль артериального давления, уровня гликемии, содержания кальция в сыворотке крови, по показаниям проведение фиброгастродуоденоскопии и т. д.).
Основными препаратами в лечении РА являются базисные (индуцирующие ремиссию) средства — химически гетерогенная группа лекарственных препаратов с общими особенностями терапевтического действия, заключающимися в медленном развитии лечебного действия, возможности выраженного подавления клинических и лабораторных проявлений болезни, замедлении темпов суставной деструкции и сохранении признаков улучшения или ремиссии.
В настоящее время доминирующей является доказательная концепция о необходимости «ранней агрессивной» терапии РА базисными противовоспалительными препаратами. Это связано с тем, что суставные деструкции у больных РА без адекватного лечения развиваются очень быстро (в течение первых лет болезни) и приводят к нарушению функций суставов и утрате трудоспособности, а спонтанные ремиссии наблюдаются крайне редко. Базисная терапия во многих случаях позволяет улучшить качество жизни и отдаленный прогноз. К ее недостаткам следует отнести необходимость тщательного мониторинга за развитием побочных эффектов. Характеристика основных базисных препаратов представлена в табл. 3.7.

Препарат	Механизм действия	Показания	Дозы и схемы назначения	Побочные эффекты	Клинико-лабора- торный контроль
Препараты хинолинового ряда {дела- гил — таблетки по 0,25 г; плаквенил — таблетки по 0,2 г)	Стабилизация лизосомапь- ных мембран, торможение фагоцитоза и хемотаксиса нейтрофилов, угнетение синтеза цитоки- нов	Начальная стадия РА с минимальной активностью	2 табл. в сутки первые 2—4 нед., затем по 1 табл. в сутки длительно	Диспепсические явления, кожный зуд, головокружение, лейкопения, поражение сетчатки глаз	Перед началом лечения — офтальмологическое обследование, затем исследование полей зрения каждые 12 мес.
Сульфаниламидные препараты (суль- фасалазин, салазопирида- зин) — таблетки по 500 мг	Угнетение синтеза простагландинов и лейкотрие- нов. ингибирование синтеза антител и РФ	Серонегативный клини- ко-иммунологический вариант РА	500 мг/сут с постепенным увеличением дозы до 2—3 г в сутки	Диспепсические явления, головокружение, кожная сыпь, миело- супрессия	Общекпиниче- ское и биохимическое исследование крови (транс- аминазы) 1 раз в 3 мес.
Препараты золота (тауре- дон в ампулах по 10,20 и 50 мг)	Торможение функциональной активности макрофагов и нейтрофилов, ингибирование продукции иммуноглобулинов и РФ	Преимущественно суставная форма РА вне зависимости от активности заболевания	Схема введения тауредона (см. с. 146 в тексте); ауранофин — 6 мг/сут, поддерживающая доза — 3 мг/сут	Кожная сыпь, стоматит, периферические отеки, протеи- нурия, миело- супрессия	Общекпиниче- ское исследование крови и мочи 1 раз в 2 нед. в течение первых 6 мес., затем 1 раз в мес.

Таблица 3.7
Таблица 3.7 (продолжение)

Препарат	Механизм действия	Показания	Дозы и схемы назначения	Побочные эффекты	Клинико-лабора- торный контроль
D-пеницилла- мин (капсулы по 150 и 300 мг); купренил (таблетки по 250 мг)	Подавление синтеза коллагена, ингибирование активности Т-хелперов I типа и В-лим- фоцитов, разрушение ЦИК	Высокая кли- нико-лабора- торная активность РА	Начальная доза 250 мг/сут с постепенным увеличением до 500— 1000 мг/сут; поддерживающая доза — 150—250 мг/сут	Кожная сыпь, диспепсия, хо- лестатический гепатит, мие- лосупрессия	Общеклиническое исследование крови и мочи 1 раз в 2 нед. в течение первых 6 мес., затем 1 раз в месяц; трансаминазы 1 раз в 3 мес.
Метотрексат (таблетки по 2,5 мг, ампулы по 5 мг)	Антагонист фолиевой кислоты; подавляет пролиферацию Т- и В-лимфоци- тов, продукцию антител и патогенных иммунных комплексов	РА с системными проявлениями, высокая активность РА, низкая эффективность других базисных средств	7,5—25 мг в неделю per os	Миелосупрес- сия. поражение печени (фиброз), легких (инфильтраты, фиброз), активация очагов хронической инфекции	Перед началом лечения — санация очагов хронической инфекции, рентгенография легких; общеклиническое исследование крови (креатинина, трансаминазы) каждый месяц первые б мес.
Азатиоприн, имуран (таблетки по 50 мг)	Ингибирование пролиферативной активности Т- и В-лимфоцитов	РА с системными проявлениями	150 мг/сут, поддерживающая доза — 50 мг/сут	Миелосупрес- сия, активация очагов хронической инфекции	Перед началом лечения — санация очагов хронической инфекции; общеклиническое исследование крови 1 раз в 2 нед., затем каждые 1—3 мес.
Циклофосфа- мид (ампулы по 200 мг), эн- до ксан — таблетки по 50 мг	Алкилирую- иций цитоста- тик; образует алкильные радикалы с ДНК, РНК и белками, нарушая их функцию; оказывает ан- типролифера- тивный эффект	РА с системными проявлениями (васкулит, нефропатия)	200 мг в/м 2— 3 раза в неделю до суммарной дозы 6—8 г на курс; комбинированная пульс-терапия; эндоксан в дозе 100— 150 мг/сут, поддерживающая доза — 50 мг/сут	Геморрагический цистит, миелосупрес- сия. активация очагов хронической инфекции	Перед началом лечения — санация очагов хронической инфекции; общеклиническое исследование крови и мочи 1 раз в 2 нед., затем каждые 1—3 мес.

Таблица 3.7 (окончание)

Препарат	Механизм действия	Показания	Дозы и схемы назначения	Побочные эффекты	Клинико-лабора- торный контроль
Хлорбутин (лейкеран) — таблетки по 2 и 5 мг	Алкилирую- щий цитоста- тик; образует алкильные радикалы с ДНК, РНК и белками, нарушая их функцию; оказывает антипроли- феративный эффект	Высокая активность РА с системными проявлениями, генерализованная лим- фоаденопа- тия, спленоме- галия	6—8 мг/сут, поддерживающая доза — 2—4 мг/сут	Миелосупрес- сия	Общеклиниче- ское исследование крови 1 раз в 10—14 дней
Лефлуномид (арава) — таблетки по 10, 20 и 100 мг	Торможение синтеза ДНК Т-лимфоци- тов, экспрессии рецепторов к ИЛ-2, угнетение ЦОГ-2	Тяжелое прогрессирующее течение РА, низкая эффективность других базисных средств	Ударная доза— 100 мг за один прием в первые 3 дня, затем по 20 (10) мг/сут; применяется в варианте монотерапии или в сочетании с метотрексатом	Нарушение функции печени, миелосуп- рессия, кожный зуд, язвенный стоматит	Общеклиниче- ское и биохимическое исследование крови (транс- аминазы, креатинина) 1 раз в 2 нед. в первые 3 мес., затем каждые 1—3 мес.
Ремикейд— лиофилизиро- ванный порошок по 100 мг в стеклянных флаконах	Снижение функциональной активности ФНО-а	Тяжелое прогрессирующее течение РА, низкая эффективность других базисных средств	3—5 мг/кг массы тела в/в ка- пельно; используется в сочетании с метотрексатом	Аллергические системные реакции, гипертермия, активация инфекционных процессов, в том числе туберкулеза	Перед началом лечения — рентгенография легких, общеклиническое исследование крови и мочи; затем — по показаниям

Базисные средства оказывают непосредственное влияние на патогенетические механизмы заболевания, в связи с чем их терапевтический эффект развивается не ранее чем через 2-3 мес. от начала лечения и достигает максимума через 6-8 мес. непрерывной терапии. Наиболее часто в клинической практике используются аминохинолиновые производные, препараты золота, D-пеницилламин, сульфаниламидные препараты, иммунодепрессанты из группы цитостатиков (метотрексат, циклофосфан, хлорбутин и др.), а также антицитокиновые препараты. Выбор того или иного базисного препарата зависит от ряда субъективных и объективных факторов и должен быть максимально индивидуализирован.
Препараты хинолинового ряда (делагил, плаквенил) многие ревматологи назначают на начальных этапах развития РА при минимальной степени активности иммуновоспалительного процесса. Основными механизмами действия препаратов этого ряда являются слабое иммуносупрессивное действие в результате торможения активности иммунокомпетентных клеток, стабилизация лизо- сомальных мембран и угнетение выхода из лизосом протеолитических ферментов, связывание свободных радикалов и уменьшение их повреждающего действия
на соединительную ткань, торможение фагоцитоза и хемотаксиса нейтрофилов и угнетение синтеза провоспалительных простагландинов. Хотя монотерапия хинолиновыми препаратами не замедляет рентгенологического прогрессирования поражения суставов, в целом она достаточно эффективна в отношении улучшения отдаленного прогноза болезни.
Препарат делагия выпускают в таблетках по 0,25 г и в ампулах по 5 мл 5 % раствора, плаквенил — в таблетках по 0,2 г. В первые 2-4 нед. лечения препараты назначают по 1 таблетке 2 раза в день, затем переходят на длительную терапию в дозе 1 таблетка на ночь ежедневно в течение многих месяцев. Начальный эффект от терапии аминохинолиновыми соединениями оценивается через 3— 6 мес., а максимальный — через 6-12 мес. непрерывной терапии.
Переносимость препаратов этой группы в целом хорошая, однако возможны побочные реакции в виде диспептических явлений, кожного зуда, головокружений, преходящей лейкопении (необходим периодический контроль за количеством лейкоцитов в периферической крови), пигментных ретинитов, отложений препарата в роговицу (для своевременного выявления данных изменений необходима консультация окулиста 1 раз в 3-4 мес.). Относительными противопоказаниями к назначению данных препаратов являются поражения сетчатки глаза и изменения клеточного состава периферической крови (цитопения).
Средством выбора при лечении больных РА являются сульфаниламидные препараты (сульфасалазин, салазопиридазин), обладающие противовоспалительным (за счет угнетения синтеза простагландинов и лейкотриенов), антибактериальным и иммунокорригирующим действием (угнетение антителообразования и продукции РФ за счет наличия в молекуле препарата серы, препятствующей образованию дисульфидных связей в белковых молекулах). Сульфасалазин подавляет воспаление быстрее, чем хинолиновые препараты, а также замедляет рентгенологическое прогрессирование болезни.
Препараты данной группы выпускаются в таблетках, порошках и ректальных свечах с содержанием 0,5 г активного вещества. Начальная доза сульфасала- зина, салазопиридазина составляет 2 таблетки в сутки, среднетерапевтическая — 2-3 г в сутки. Клинический эффект при приеме салазопрепаратов оценивается не ранее, чем через 3 месяца от начала лечения, а максимальный — через 8-12 мес. Побочные эффекты при их использовании развиваются в течение первых месяцев терапии у 1/3 больных, наиболее часто — это диспептические явления, головные боли, головокружение, кожные высыпания и др. Частота побочных эффектов уменьшается при медленном увеличении дозы препарата. При отсутствии клинического эффекта в течение 4 месяцев необходимо назначение другого базисного препарата.
Высокой эффективностью при лечении больных РА обладают препараты золота, которые назначают вне зависимости от степени активности воспалительного процесса в дебюте заболевания и при отсутствии системных поражений. Несмотря на длительный опыт использования солей золота, механизмы их фармакологического действия до конца не изучены. Известно, что золото накапливается в клетках системы мононуклеарных фагоцитов и синовиальной оболочке, где может длительно сохраняться и тормозить функциональную активность моноцитов-макрофагов и нейтрофилов. Кроме того, препараты золота оказывают ингибирующее действие на избыточную продукцию иммуноглобулинов и РФ, активность ферментов и окислительно-восстановительные процессы в клетках, что приводит к подавлению иммуновоспалительных реакций.
Тауредон — водорастворимый препарат золота, который выпускается в ампулах по 0,5 мл, содержащих 10 мг (Тауредон 10), 20 мг (Тауредон 20) и 50 мг ауротиомалата натрия (Тауредон 50). В соответствии с фармакокинетикой препаратов золота ауротерапия начинается с пробной фазы (определение переносимости, подбор дозы, начиная с небольшой концентрации) с последующим переходом к фазе насыщения и затем к назначению поддерживающей дозы, обеспечивающей стабильный уровень золота в тканях организма.
Терапия начинается с двух инъекций тауредона в неделю. С 1-й по 3-ю инъекцию вводят 10 мг препарата (Тауредон 10), с 4-й по 6-ю инъекцию — 20 мг препарата (Тауредон 20). С 7-й инъекции либо 2 раза в неделю вводят 50 мг тауредона (Тауредон 50), либо 1 раз в неделю 100 мг (2 ампулы Тауредона 50). Эта доза должна сохраняться до достижения клинического эффекта, но не превышать суммарной дозы 1.6-2,0 г ауротиомалата натрия. Если по достижении этой дозы клинического эффекта не наступило, лечение обычно прекращают.
В случае получения клинического эффекта месячная доза поддерживающей терапии составляет 100 мг ауротиомалата натрия на инъекцию (2 ампулы Тауредона 50) либо 50 мг 1 раз в 2 недели. Это лечение может продолжаться месяцы и годы, в зависимости от клинической эффективности.
Эффект кризотерапии наступает обычно через 6-8 нед. лечения. У 20-30 % больных возможны токсические эффекты: различные формы дерматита, стоматит, тромбоцитопения, лейкопения, анемия; в ряде случаев - нарушение функции печени, холестаз, симптомы панкреатита, выпадение волос, фотосенсибилизация, острый интерстициальный нефрит и другие, что требует обязательного врачебного контроля при назначении этих препаратов.
Противопоказаниями к назначению данного вида терапии является сустав- но-висцеральная форма РА с наличием васкулитов, цитопенического синдрома, поражениями печени и почек. Соли золота не следует также применять при беременности и кормлении грудью, а также одновременно с D-пеницилламином и препаратами хинолинового ряда.
D-пеницилламин в качестве базисного средства при РА в настоящее время применяется реже из-за побочных эффектов. Механизм действия препарата связан с подавлением синтеза коллагена и нормализацией соотношения между его растворимыми и нерастворимыми фракциями, а также ингибированием активности Т-лимфоцитов I типа и В-лимфоцитов. Под влиянием препарата в крови больных РА снижается титр РФ, а также содержание IgG и IgM. По клинической эффективности D-пеницилламин не уступает препаратам золота, выпускается в капсулах по 150 мг и 300 мг и в таблетках по 250 мг. Начальная суточная доза составляет 250 мг, затем повышается до 750 мг и при получении терапевтического эффекта снижается до поддерживающей (150- 250 мг/сут), которая сохраняется в течение многих месяцев или лет. В случае недостаточного клинического эффекта и хорошей переносимости препарата доза может быть увеличена до 500-1000 мг/сут. Начальное лечебное действие D-пеницилламина оценивается через 2-3 мес., полное — через 6-8 мес. от начала лечения.
К побочным эффектам D-пеницилламина, которые возникают у 10-15 % больных, относят появление кожных высыпаний, диспептические расстройства, холестатический гепатит, миастению гравис, полимиозит, легочный фиброз, развитие лейкопении и тромбоцитопении. Специфичным для D-пеницилламина проявлением считается изменение вкусовых ощущений, вплоть до потери вкуса. Потенциально опасным осложнением является поражение почек, проявляющееся протеинурией и гематурией, а также синдром Гудпасчера.
К базисным относится также достаточно большая группа цитостатических иммунодепрессантов, обладающих высоким терапевтическим индексом. Показаниями для их назначения являются быстропрогрессирующие варианты РА с системными проявлениями, непереносимость или недостаточная эффективность других базисных средств. Механизм действия цитостатиков заключается в торможении аутоиммунных реакций за счет подавления образования и секреции цитокинов и их связывания со специфическими рецепторами, в угнетении пролиферации Т-лимфоцитов вследствие подавления продукции ИЛ-2 и лимфоцитарного фактора роста, в ингибировании продукции аутоантител и иммунных комплексов. Противовоспалительный эффект цитостатических препаратов осуществляется за счет стабилизации лизосомальных мембран и ингибирования выхода протеолитических ферментов.
Наиболее часто в лечении РА используется метотрексат, который является антагонистом фолиевой кислоты, необходимой для синтеза ДНК и РНК. Другой точкой приложения метотрексата является ингибирование продукции протеолитических ферментов (коллагеназы и стромелизина), играющих важную роль в деструкции суставов при РА. Препарат обладает наиболее благоприятным соотношением эффективность/токсичность, что позволяет рассматривать его в качестве «золотого стандарта» фармакотерапии РА. В многочисленных клинических исследованиях было показано, что при использовании метотрексата клиническое улучшение наступает значительно быстрее, чем при лечении другими базисными препаратами, и имеет четкую зависимость от дозы.
Начальная доза метотрексата составляет в среднем 7,5 мг в неделю, а у лиц пожилого возраста — 5 мг в неделю. В течение 4-6 нед. оценивается переносимость препарата, и при отсутствии побочных эффектов доза метотрексата постепенно увеличивается по 2,5 мг в неделю до максимально переносимой (в среднем 12,5-15 мг в неделю, но не более 25 мг в неделю). В связи с возможной непереносимостью больших доз препарата рекомендуется назначать его дробно в утренние и вечерние часы.
Относительными противопоказаниями для назначения метотрексата являются заболевания печени, существенное нарушение функции почек, болезни легких, а также злоупотребление алкоголем.
Другие препараты из группы антиметаболитов (азатиоприн, имуран) назначаются в дозе 150 мг/сут (лечебная доза) с переходом на поддерживающую (50 мг/сут) при достижении клинико-лабораторного улучшения или ремиссии РА.
При наличии у больных РА признаков васкулита и поражения почек целесообразно назначение циклофосфана, относящегося к группе алкилирующих цитостатиков. Препарат назначается внутримышечно по 200 мг 2-3 раза в неделю до суммарной дозы 6-8 г на курс. В ходе лечения циклофосфаном рекомендуется обильное питье в связи с возможным развитием геморрагического цистита. Возможно назначение пероральной формы циклофосфамида (препарат эндоксаи) в суточной дозе 100-150 мг, поддерживающая доза составляет 50 мг ежедневно.
При наличии у больных РА генерализованной лимфоаденопатии, гепато- и спленомегалии предпочтительно назначение хлорбутина (лейкерана), обладающего выраженным антипролиферативным действием. Препарат назначается в дозе 6-8 мг в сутки в 3-4 приема с последующим переходом на поддерживающие дозы (2-4 мг в сутки).
Цитостатические препараты оказывают отчетливое иммуносупрессорное действие, обеспечивая тем самым адекватный контроль за течением болезни. Однако длительная цитостатическая терапия достаточно часто сопровождается
различными побочными эффектами, основными из которых являются изменения состава периферической крови (лейко- и тромбоцитопения, агранулоцитоз), снижение резистентности организма к инфекциям, что может приводить к развитию пневмонии, пиодермии, обострению очагов хронической инфекции и др. При развитии лейкопении препарат временно (до восстановления количества лейкоцитов) отменяется с последующей коррекцией терапевтической дозы.
В последние годы в арсенале противоревматической терапии появился новый базисный препарат — лефлуномид (Арава). Механизм действия этого препарата заключается в торможении пролиферативной активности активированных Т-лимфоцитов, угнетении синтеза провоспалительных цитокинов и антител, нуклеарного фактора NF-кВ, активирующего гены, кодирующие синтез провоспалительных медиаторных субстанций, в угнетении ЦОГ-2, а также повышении продукции фактора ТФР-р, блокирующего пролиферацию ТЫ. Период полувы- ведения лефлуномида через желудочно-кишечный тракт составляет от 14 до 18 дней, основные пути выведения — через почки и желудочно-кишечный тракт.
Лечение лефлуномидом начинают с приема его в дозе 100 мг в течение 3 дней, в качестве поддерживающей дозы рекомендуется прием препарата по 20 мг в сутки. При появлении реакций непереносимости (кожный зуд и др.) доза лефлуномида может быть уменьшена до 10 мг в сутки. Действие препарата начинается достаточно быстро (через 4-