Диагностические критерии РА, используемые в настоящее время, были предложены Американской коллегией ревматологов (АКР) в 1997 г. (табл. 3.4). Данные критерии получили широкое распространение ввиду их высокой чувствительности (91-94 %) и специфичности (89 %). Диагноз РА ставится при наличии

4. из 7 представленных критериев, при этом критерии с 1-го по 4-й должны присутствовать у больного не менее 6 нед.

Приведенные критерии РА могут быть применимы к уже сформировавшейся клинической картине заболевания, однако проблема состоит в том, чтобы поставить диагноз как можно раньше, так как более чем у 60 % пациентов суставные эрозии обнаруживаются уже в течение первых двух лет с момента появления первых, зачастую неспецифических симптомов болезни. При этом данные многочисленных исследований свидетельствуют о том, что промежуток времени, в течение которого активная противовоспалительная и иммуносупрессивная терапия может эффективно затормозить структурные повреждения суставов, весьма короткий и иногда составляет всего несколько месяцев от начала болезни. Таким образом, РА является одним из тех заболеваний, при которых отдаленный прогноз во многом зависит от того, насколько рано удается поставить диагноз и начать активную фармакотерапию.
Диагностические критерии ревматоидного артрита (АКР, 1997)
№
п/п

1. Утренняя скованность
2. Артрит трех или большего количества суставов

Артрит суставов кисти

4. Симметричный артрит
5. Ревматоидные узелки

Положительный ревматоидный фактор в сыворотке крови Рентгенологические изменения
Утренняя скованность суставов не менее одного часа, существующая в течение 6 нед.
Припухлость периартикулярных мягких тканей или наличие жидкости в полости сустава, определяемые врачом по крайней мере в трех суставах
Припухлость хотя бы одной группы следующих суставов: проксимальных межфаланговых, плюснефаланговых или лучезапястных
Билатеральное поражение проксимальных межфаланговых, пястно-фаланговых или плюснефаланговых суставов Подкожные узлы, определяемые врачом, на разгибатель- ной поверхности предплечья вблизи локтевого сустава или в области других суставов
Наличие в сыворотке крови ревматоидного фактора, определяемого любым методом, позволяющим выявить его менее чем у 5 % здоровых лиц в популяции Изменения в лучезапястных суставах и суставах кисти, типичные для ревматоидного артрита и включающие эрозии или декальцификацию кости (кисты), расположенные вблизи пораженных суставов
«Ранний» ревматоидный артрит. Диагностика РА в дебюте болезни представляет трудную задачу, что связано с рядом объективных и субъективных причин. Во-первых, симптомы «раннего» РА часто неспецифичны и могут наблюдаться при других заболеваниях, а приведенные диагностические критерии «достоверного» РА (АКР, 1997) не могут быть применены для «раннего» РА. Во-вторых, в настоящее время в арсенале ревматологов отсутствуют специфические лабораторные тесты для диагностики «раннего» РА, т. е. когда еще нет типичных рентгенологических признаков поражения суставов. Большие надежды возлагаются на новый маркер заболевания — антитела к циклическому цитрул- линсодержащему пептиду (анти-ЦЦП) из-за их высокой специфичности (около 90 %), однако эти данные еще нуждаются в подтверждении. В-третьих, терапевты и врачи общей практики, к которым, как правило, и обращаются на первых этапах заболевания такие больные, значительно реже и позже, чем ревматологи, ставят диагноз РА и соответственно поздно назначают адекватную «базисную» противоревматическую терапию.
Поздняя диагностика и задержка в лечении приводят к быстрому прогрессированию РА и последующему развитию необратимых изменений в суставах. Так, в ряде работ было показано, что уже в течение первых трех месяцев заболевания у 26 % пациентов появлялись признаки деструкции в мелких суставах кистей и стоп, при этом многие из них серонегативны (в сыворотке крови не обнаруживался ревматоидный фактор). С учетом этих трудностей группой европейских и американских ревматологов были сформулированы клинические критерии «раннего» РА, при наличии которых необходима обязательная консультация ревматолога:

• более 3 припухших (воспаленных) суставов;
• поражение проксимальных межфаланговых и (или) пястно-фаланговых суставов;
  
• положительный тест «сжатия»;
• утренняя скованность в течение 30 мин и более;
• СОЭ gt; 25 мм/ч.

При осмотре таких пациентов необходимо убедиться в наличии воспалительных изменений в суставах, для чего следует оценить тест «сжатия» (врач своей рукой сжимает кисть пациента, при наличии воспаленных суставов появляется боль), а также данные лабораторных исследований крови (ускорение СОЭ, повышение уровня С-реактивного белка и анти-ЦЦП). Вместе с тем необходимо иметь в виду, что лабораторные показатели в дебюте заболевания могут быть в пределах нормы, что не исключает диагноз «раннего» РА, в связи с чем до установления окончательного диагноза такие пациенты должны обязательно наблюдаться ревматологом.
Лабораторная и инструментальная диагностика. Как показывает клинический опыт, большинство лабораторных показателей (за исключением ревматоидного фактора и антицитруллиновых антител) не являются патогномонич- ными для РА, но они имеют важное значение для оценки степени активности заболевания и эффективности проводимой комплексной терапии.
Гемограмма. Иммуновоспалительный процесс, лежащий в основе патогенеза РА, является основной причиной гематологических нарушений у этой категории больных. Вместе с тем изменения количественного и качественного состава периферической крови и костного мозга могут развиваться под влиянием проводимой иммуносупрессивной терапии, что требует их правильной интерпретации с последующей коррекцией лечебных мероприятий.
Количество эритроцитов в периферической крови у больных РА обычно находится в пределах нормы или несколько снижено, однако содержание гемоглобина чаще оказывается сниженным. Этиология анемии при РА обычно имеет мультифакторный характер, в связи с чем необходимо проводить дифференциальную диагностику между железодефицитной, гемолитической анемией, анемией хронического воспаления, а также миелосупрессией на фоне активной цито- статической терапии. При выявлении у больных РА дефицита железа обязательным является клинико-инструментальное исследование органов желудочно-кишечного тракта для уточнения причины анемии.
Количество ретикулоцитов в периферической крови у больных РА, даже при наличии анемического синдрома, как правило, не превышает нормальных показателей (1,0-1,5 %). Вместе с тем повышение этого показателя отмечается при развитии гемолиза и возникновении скрытого внутреннего кровотечения.
Количество лейкоцитов у больных РА чаще находится в пределах нормальных значений, реже наблюдается умеренный лейкоцитоз (как правило, на фоне терапии высокими дозами глюкокортикоидов). Лейкоцитарная формула не изменена, исключение составляет болезнь Стилла у взрослых, для которой характерен нейтрофильный лейкоцитоз (выявляется у 92 % больных).
При длительном течении РА нередко развивается лейкопения, особенно при наличии у больных спленомегалии. Снижение количества лейкоцитов в периферической крови может быть связано с проводимой терапией цитостатиками, НПВП и другими лекарственными препаратами. Стойкая лейкопения с низким содержанием нейтрофилов и сопутствующей спленомегалией характерна для синдрома Фелти.
У больных РА возможно развитие эозинофилии и тромбоцитоза. Следует отметить, что повышение содержания эозинофилов в периферической крови
нередко встречается у пациентов с висцеральными проявлениями РА и сопутствующим васкулитом, хотя эозинофилия может развиваться также на фоне лечения препаратами золота и нередко предшествует «золотому» дерматиту.
Тромбоцитоз при РА встречается достаточно часто, при этом установлен отчетливый параллелизм с клинико-лабораторными показателями активности заболевания. Несмотря на повышение количества тромбоцитов, выявляемое у больных РА, тромбоэмболические осложнения у них развиваются редко. Это может быть связано со снижением функциональной активности тромбоцитов на фоне постоянного приема больными «стандартных» НПВП, которые угнетают синтез простагландинов и тромбоксана А2 и тем самым тормозят агрегацию тромбоцитов. Тромбоцитопения у больных РА встречается редко и носит, как правило, аутоиммунный или ятрогенный характер.
Для определения активности ревматоидного воспаления важным критерием является СОЭ. Благодаря простоте выполнения, а также наличию прочной положительной корреляционной связи между уровнем СОЭ и степенью воспалительной активности РА этот показатель остается важным лабораторным тестом в практической работе терапевта.
С-реактивный белок (СРБ) — это глобулин, который выявляется в крови при различных воспалительных заболеваниях. СРБ принимает участие во многих иммунных реакциях, ингибируя антигенспецифическую активность Т-лимфоцитов, активирует Q-компонент комплемента и т. д. У здоровых людей СРБ определяется в следовых количествах, тогда как при РА его концентрация в сыворотке может увеличиваться в десятки раз. В период обострения заболевания содержание СРБ постоянно увеличено, в ряде случаев даже при нормальных показателях СОЭ. Значения СРБ, наряду с другими лабораторными и клиническими данными, являются важным показателем для определения степени активности РА (см. табл. 3.2).
Протеинограмма у больных РА характеризуется повышением содержания а2- и у-глобулинов, концентрация которых коррелирует с активностью ревматоидного воспаления. В крови больных увеличиваются также концентрации церулоплазмина, трансферрина, ферритина и лактоферрина. При значительном повышении концентрации одной из белковых фракций необходимо провести им- муноэлектрофоретическое исследование для исключения парапротеинемии.
Ревматоидные факторы (РФ) являются своеобразными маркерами аутоиммунных нарушений у больных РА. РФ представляют собой аутоантитела класса IgM, а также IgG, IgA, IgE и IgD изотипов, реагирующих с Fc-фрагментом IgG. Большое количество клеток, продуцирующих РФ, находится в синовиальной оболочке, синовиальной жидкости и костном мозге. Проведенными клиническими исследованиями установлено, что наличие РФ в сыворотке крови больных РА не только подтверждает диагноз этого заболевания, но часто характеризует его течение и прогноз. Так, наличие РФ в высоких титрах с самого начала суставного процесса ассоциируется с неблагоприятной эволюцией заболевания, тогда как у больных РА с низким содержанием РФ в сыворотке крови прогрессирование болезни идет значительно медленнее.
Для определения РФ используются реакции латекс-агглютинации (проба положительная при титре 1 : 20 и выше), Валера — Розе (титр 1 : 32 и выше), а также нефелометрическая техника, которая лучше стандартизирована и позво
ляет выявлять все изотипы РФ. С помощью гистохимических методов можно выявить РФ в синовиальной ткани, лимфатических и ревматоидных узлах.
Наличие РФ является одним из диагностических критериев РА, вместе с тем примерно у 25-30 % больных с типичными проявлениями заболевания они не выявляются. Серонегативные варианты РА чаще встречаются у женщин и у больных с дебютом РА в пожилом возрасте. В то же время РФ редко обнаруживаются и при заболеваниях суставов, с которыми приходится проводить дифференциальную диагностику РА (серонегативные спондилоартропатии, остеоартроз, подагра, микрокристаллические артриты и др.). РФ встречаются примерно у 5 % здоровых людей, а также у двух третей носителей вируса гепатита С, частота которого во многих регионах мира выше (до 2 %), чем собственно РА (0,6-1,3 %). Таким образом, наличие у пациента положительных титров РФ не всегда свидетельствует о наличии у него РА, что существенно осложняет диагностику ранних форм заболевания.
Кроме ревматоидных факторов, в крови больных РА выявляются и другие антитела, в том числе антинуклеарный фактор, антитела к гладкомышечным клеткам, антифиллагриновые антитела (АФА) и др. Было установлено, что АФА связываются с антигенными мишенями, содержащими аминокислоту цитруллин, что послужило предпосылкой к разработке лабораторных методов для выявления ан- ти-ЦЦП. Для диагностики антител к ЦЦП в настоящее время используется метод иммуноферментного анализа, результат расценивается как положительный при концентрации антител в сыворотке крови больных 5 Ua/мл и выше.
В ряде исследований зарубежных и отечественных авторов было показано, что чувствительность данного метода при РА практически не уступает по чувствительности методу обнаружения РФ (50-80 %), но значительно превосходит его по специфичности, которая оценивается как 96-99 %. Кроме того, антитела к ЦЦП выявляются почти у 30 % больных РА, серонегативных по ревматоидному фактору.
С учетом этих данных, определение анти-ЦЦП в клинической практике может способствовать диагностике «раннего» РА, а также определению контингента больных с худшим прогнозом в отношении прогрессирования суставных деструкций (результаты ряда исследований свидетельствуют о том, что при наличии антител к ЦЦП деструктивные изменения суставов развиваются примерно у 70 % пациентов в течение ближайших двух лет). Следовательно, врач уже на ранних этапах заболевания может назначить адекватную базисную терапию, способствующую предупреждению (или замедлению) эрозивно-деструктивного процесса у таких больных.
Исследование Т-системы иммунитета у больных РА включает в себя оценку как количественных, так и функциональных показателей. К ним относятся определение количества Т-лимфоцитов и их субпопуляций, исследование пролиферативного ответа лимфоцитов на аллергены или неспецифические митогены — фитогемагглютинин (ФГА) и конканавалин-А (Кон-А), определение чувствительности лимфоцитов к иммуномодуляторам и др.
Определение количества Т-лимфоцитов и их субпопуляций проводится с помощью иммунофлюоресцентного метода с моноклональными антителами (МКАТ), полученными к дифференцировочным антигенам клеток. У больных РА внутри пула Т-клеток наблюдается увеличение количества Т-лимфоцитов
с преимущественно хелперной активностью (Thl-типа), а также соотношения CD4+/CD8+ (в норме этот показатель равен 1,8-2,2).
Для определения функционального состояния Т-системы иммунитета используются реакция бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ) и реакция торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ) в присутствии митогенов, однако их применение в ревматологии ограничивается, как правило, научными исследованиями.
Для оценки функционального состояния системы гуморального иммунитета используется количественное определение иммуноглобулинов в плазме крови. Основное биологическое свойство lg состоит во взаимодействии с антигенами, мембранами клеток различных типов, системой комплемента. В сыворотке крови больных с серопозитивным РА определяется повышение содержания всех классов иммуноглобулинов — IgG, IgM и IgA. У 30-50 % больных РА могут определяться криоглобулины, особенно при системных проявлениях РА, таких как васкулит, пульмонит, синдром Рейно и др.
Большое значение для диагностики степени активности иммуновоспалитель- ного процесса при РА имеет определение концентрации С3-компонента комплемента в сыворотке крови. Комплемент — это ферментативная система, состоящая из более чем 20 белков-проэнзимов плазмы крови. Они могут быть активированы в определенной последовательности по принципу биологического усиления при специфической реакции антиген—антитело (классический путь активации комплемента), а также неспецифическими факторами (альтернативный путь активации). С3-компонент комплемента, рецепторы для которого экспрессированы на многих клетках, усиливает хемотаксис лейкоцитов, активирует фагоцитоз, а взаимодействие С3 и его субкомпонентов (Сзь, С3с, С*,) с В-лимфоцитами играет важную роль в индукции специфического иммунного ответа.
Уровень С3-компонента комплемента у больных РА, как правило, в норме или незначительно повышен. Уменьшение его содержания наблюдается при тяжелых суставно-висцеральных формах заболевания, что свидетельствует об активации системы комплемента вследствие формирования иммунных комплексов. В синовиальной жидкости больных РА содержание комплемента обычно снижено. Эффект некоторых базисных противоревматических средств при РА (препаратов золота, D-пеницилламина) связывают именно с торможением активности системы комплемента.
Как уже отмечалось, формирование иммунопатологических реакций при РА связано с образованием растворимых комплексов антиген-антитело — циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК). Клиническое значение ЦИК состоит в том, что их высокая концентрация в крови больных РА является показателем активности заболевания, а изучение в динамике позволяет оценить эффективность проводимой терапии. Количество ЦИК резко повышено у больных с серопозитивными вариантами РА (часто выше 100 ЕД при норме 22-66 ЕД).
Исследование синовиальной жидкости также имеет диагностическое значение при РА. Накапливающийся в суставах экссудат характеризуется увеличением общего числа клеток, синовиальная жидкость становится мутной, ее вязкость снижается, выпадают хлопья фибрина. Содержание белка в синовиальной жидкости, как и в других биологических жидкостях организма, служит показателем изменения проницаемости клеток и, следовательно, отражает активность сино- вита. При РА концентрация белка обычно достигает 40-70 г/л, тогда как при остеоартрозе она составляет 20-30 г/л.
Цитологическое исследование синовиальной жидкости позволяет судить об активности воспалительного процесса: при высокой активности РА наблюдается нарастание цитоза (до 20 х 109/л клеток и более) с преобладанием сегментоядерных лейкоцитов (более 80 %), а также рагоцитов (выше 50 %). Рагоциты — это гранулоциты, содержащие единичные или множественные включения в виде серых телец в голубой цитоплазме клеток размером 0,5-2,0 мкм. Особенно хорошо они видны при фазово-контрастной микроскопии. Включения представляют собой иммунные комплексы, содержащие РФ, в состав их входят также альбумин. липиды, гликопротеиды, фибрин, ядра клеток и др. Рагоциты обнаруживают в СЖ у 30-97 % больных РА, а при других заболеваниях суставов — у 5-10 % пациентов. Методом преципитации в синовиальной жидкости больных РА удается также определить IgM, который в норме отсутствует.
Миелогралша. У больных РА наблюдаются изменения и костномозгового кроветворения, чаще всего реактивного характера. В частности, при цитологическом исследовании костного мозга нередко отмечается увеличение процентного содержания моноцитов, лимфоцитов и плазматических клеток, коррелирующее с активностью иммуновоспалительного процесса. Общее количество миелокарио- цитов, а также содержание лимфоцитов и эозинофилов, как правило, не отличается от нормальных показателей. У части пациентов наблюдается раздражение миелоидного ростка гемопоэза, а также умеренное торможение процессов созревания клеток эритроидного ряда.
Рентгенологигеское исследование суставов часто имеет доминирующее значение для постановки диагноза «раннего» РА, а также необходимо для оценки динамики заболевания. На рентгенограммах суставов больных РА в I стадии выявляются припухлость мягких тканей и околосуставной остеопороз (диффузный или пятнистый), являющийся одним из важных и ранних рентгенологических признаков РА, кистовидная перестройка костной ткани. При развитии остеопороза эпифизы пораженного сустава выглядят более прозрачными, чем в норме.
Сужение суставных щелей является ценным диагностическим признаком, свидетельствующим о деструкции суставного хряща (рис. 3.4). Суставные поверхности становятся нечеткими и неровными, иногда наблюдается прямое соприкасание костей, составляющих сустав. При образовании значительного дефекта кортикального слоя на рентгенограммах выявляются вначале единичные (II стадия) костные эрозии (узуры), а затем множественные (III стадия), которые со временем существенно увеличи-
ваются в размерах (рис. 3.5). Количество Рис 3 4 Ревматоидный артрит. Сужение и скорость появления НОВЫХ узур позво- суставных щелей проксимальных межфа- ляют судить о характере течения РА.              ланговых              суставов              кистей

Рис. 3.5. Ревматоидный артрит. Околосуставной остеопороз, кистовидная перестройка костной ткани, сужение суставных щелей большинства суставов кистей, множественные эрозии костей
На поздних стадиях РА рентгенологически определяются выраженные деструктивные изменения эпифизов костей с подвывихами. Финальной стадией ревматоидного процесса в суставах является развитие множественных анкилозов (IV стадия) (рис. 3.6, 3.7).
Для диагностики РА используются также специальные методы исследования суставов, в том числе артроскопия. Применение этого метода дает возможность диагностировать воспалительные и (или) дегенеративные повреждения хряща, оценивать состояние синовиальной оболочки, а также «прицельно» брать материал для последующего морфологического исследования. Артроскопия может существенно помочь в диагностике «раннего» РА, о чем свидетельствуют результаты биопсии синовиальной оболочки суставов. Так, было установлено, что гис-

Рис. 3.6. Ревматоидный артрит. Околосуставной остеопороз, множественные эрозии суставов.
подвывихи и анкилозы суставов кистей

Рис. 3.7. Ревматоидный артрит. Околосуставной остеопороз. кистовидная перестройка костной ткани, эрозии костей, множественные анкилозы суставов стоп
тологические признаки хронического синовита выявляются уже в самом начале болезни, причем даже в клинически не пораженных суставах.
Из новых диагностических методов следует отметить компьютерную томографию (КТ) и ядерно-магнитно-резонансную томографию (ЯМРТ). С их помощью можно выявлять изменения костей и околосуставных тканей, визуализация которых при выполнении обычной рентгенографии в ранние сроки заболевания не представляется возможной.
Широко внедряется в клиническую практику ультразвуковое сканирование суставов. Оно дает возможность определять в динамике состояние синовиальной оболочки, хряща и суставной капсулы, прилегающих мышц, а также диагностировать минимальный суставной выпот и асептический некроз головок бедренных костей.