MED24INfO

Тактика гемотрансфузионной терапии после ТКМ существенно отличается от описанного выше подхода к гемотрансфузиям в предтрансплантацион- ном периоде.
Период панцитопении после ТКМ, продолжающийся обычно 2—6 недель и обусловленный применением интенсивной циторедукционной иммуносуп- рессивной терапии перед трансплантацией, требует многократных трансфузий эритроцитов и тромбоцитов реципиентам костного мозга, особенно больным апластической анемией. Трансфузионная поддержка необходима на весь период, пока не начнет функционировать пересаженный костный мозг — до 6—12 недель после ТКМ (Slichter Sh., 1994; Anderson К., 1992).
Поскольку известно, что иммунизация к НLA-антигенам повышается с увеличением числа трансфузий и контактов с родственными донорами, больные, подвергаемые ТКМ, считаются группой повышенного риска развития зллоиммунизации, неблагоприятное влияние которой на приживление костного мозга наиболее выражено при апластической анемии. По данным Anderson К. (1992), частота отторжения трансплантата у больных апластической анемией, получавших многократные трансфузии после ТКМ от HLA-идентичных сиблингов, составляла 25—60%. Недавно опубликованный анализ 625 больных апластической анемией, получавших аллотрансплантацию костного мозга от HLA-идентичных доноров, показал плохое приживление или отсутствие приживления у 68 (11%) больных (цит. по Anderson К., 1992). Лучшее приживление и выживаемость отмечена у больных, получавших после ТКМ лечение циклофосфамидом, и у тех, кто не получал трансфузий крови или компонентов крови перед ТКМ.
Хотя осложнений в виде БТПХ и инфекций у реципиентов аутологичного костного мозга меньше, чем при аллогенной ТКМ (Anderson К., 1992), необходимость в трансфузионной поддержке тем не менее велика и у реципиентов аутотрансплантации. По данным Anderson К. (1992), исследование, проведенное за период с 1982 по 1990 гг., показало, что у больных гемобластозами и солидными опухолями — реципиентов ауто- и аллогенной ТКМ, время гематологического приживления и трансфузионные потребности сходны независимо от источника получения стволовых клеток и характера основного заболевания.
Трансфузии эритроцитной массы (ЭМ). Большинство программ ТКМ предполагает поддержание гематокрита у больных на уровне 0,25—0,30 л/л, что требует трансфузий ЭМ в первые 4 недели после ТКМ. Потребность в трансфузиях ЭМ повышается при трансплантации АВО-несовместимого костного мозга. Как показал мультивариантный статистический анализ 22 детерминант, оценивавшихся у 82 больных апластической анемией, подвергавшихся ТКМ, возраст реципиента является вторым по значимости фактором, повышающим потребности этих больных в трансфузиях ЭМ (Wulff Е. et al., 1991).
На период, пока не произойдет приживление трансплантата и не восстановится адекватная его функция и продукция клеток крови, обычно бывает необходимо поддержание гемоглобина на уровне 90—100 г/л. Для этого за 6—12 недель (в среднем 10 недель) после трансплантации костного мозга больному может потребоваться переливание от 6 до 20 доз ЭМ (Petz Z., Scott Е., 1983). Для предупреждения БТПХ все компоненты крови должны быть облучены (1 500—3 000 рад) и, кроме того, они должны быть CMV-серонегативными, если реципиент и донор CMV-серонегативны.
Трансфузии тромбоцитов. Обеспечение адекватной трансфузионной поддержки концентратами тромбоцитов (КТ) после ТКМ требует особого внимания врачей из-за длительности тромбоцитопении у этих больных, короткого срока жизни перелитых тромбоцитов и частого развития рефракгерности к трансфузиям тромбоцитов.
Общие принципы применения трансфузий КТ у больных после ТКМ те же, что и у больных с тромбоцитопениями (не получавших ТКМ). В трансфузиях КТ обычно нуждаются 3 основные группы реципиентов ТКМ: 1) больные, у которых использовались только КТ, полученные из отдельных доз крови; 2) больные, рефрактерные к трансфузиям КТ от обычных доноров, но чувствительные к КТ, полученным от доноров НLA-идентичных сиблингов; 3) больные, рефрактерные к тромбоцитам и от обычных доноров и от НLA- идентичных сиблингов (Storb R., Weiden D., 1981).
Период необходимости массивной трансфузионной поддержки тромбоцитами приходится на 2—3 недели после ТКМ, когда собственная продукция тромбоцитов у больного еще подавлена из-за недостаточной функции пересаженного костного мозга.
Как правило, трансфузии КТ назначаются, когда число тромбоцитов у реципиента ТКМ падает до 15—20*109/л и ниже. При уровне тромбоцитов выше 20* 109/л трансфузии назначаются только при наличии значительных кровотечений. Хотя опубликованные данные (Slichter Sh., 1994) свидетельствуют о том, что спонтанные кровотечения редко возникают при уровне тромбоцитов выше 5* 109/л, при ТКМ уровень потребности в трансфузиях тромбоцитов может быть выше, учитывая частоту поражения слизистых мембран и дефектов функции тромбоцитов у этих больных. Специальные исследования, посвященные изучению потребностей в трансфузионной терапии тромбоцитами у реципиентов костного мозга, не проводились, как не изучалось и влияние трансфузионной поддержки тромбоцитами на приживление трансплантата (Slichter Sh., 1994).
Известно лишь, что потребность в трансфузиях тромбоцитов (как от обычных доноров, так и аферезных) ниже у спленэктомированных больных (Banaji
М.              et al., 1986) и больных, получавших внутривенно IgG (Verdonck Z. et al., 1987).
Как и при обычных трансфузиях тромбоцитов, основным фактором, ограничивающим их применение у реципиентов костного мозга, является развитие рефракгерности к тромбоцитам, обусловленное аллоиммунизацией или неиммунными факторами. В раннем посттрансплантационном периоде можно ожидать присутствия антител, определяемых AB0-, HLA- и тромбоцитоспецифическими антигенами больного, тогда как в позднем периоде появление антител обычно отражает наличие антигенов донорского типа (Slichter Sh., 1994). Как показали результаты регрессионного анализа (Kleingemann Н., SelfZ., Banaji М., 1987), среди множества факторов, влияющих на развитие рефракгерности к тромбоцитам, только два фактора — присутствие лимфоцитотоксических антител и число перелитых доз КТ до ТКМ — коррелируют с рефракгерностью.
Неиммунная рефрактерность, вызванная неиммунными факторами, может быть обусловлена и использованием хранившихся и неполноценных тромбоцитов, применением амфотерицина В или клиническим статусом больного (наличие ДВС-синдрома, спленомегалии, заболеваний печени, сепсиса и/или инфекции).
Объективным критерием развития рефрактерности служит величина посттрансфузионного инкремента (через 1 ч) менее 5% от ожидаемого.
Ретроспективный анализ больных с тяжелой апластической анемией, подвергнутых аллогенной ТКМ, показал, что развитие рефрактерности к трансфузиям тромбоцитов от обычных доноров отмечается в 34%; число перелитых тромбоцитов (более 40 доз) и присутствие цитотоксических антител коррелировало с рефракгерностью (Yalel et al., 1987). Этот автор недавно документировал рефрактерность у 31% больных после ТКМ со сходной частотой у реципиентов аутологичного (34%) и аллогенного (27%) костного мозга.
Стратегия лечения больных-реципиентов костного мозга с персистирую- щей рефракгерностью к тромбоцитам по сути не отличается от таковой у больных, не получивших ТКМ. Применяются те же способы лечения: назначение в/в IgG рефрактерным больным при наличии тяжелых кровотечений, плаз- мообмен. Последний, однако, не обеспечивает полного удаления антител и дает лишь временный эффект. Главная же мера при развитии рефрактерности к тромбоцитам от обычных доноров — применение аферезных тромбоцитов, полученных от членов семьи. HLA-идентичные и гаплоидентичные члены семьи — идеальные доноры для получения тромбоцитов аферезом, что, к сожалению, не всегда возможно. Поэтому аферезные тромбоциты от родителей используются лишь у детей младшего возраста.
Трансфузии гранулоцитов. В период гранулоцитопении после трансплантации костного мозга (особенно в первые 3—4 мес после нее) очень велика вероятность бактериальных и грибковых инфекций со значительным риском осложнений и смертности. Критический уровень гранулоцитов — 0,2* 109/л в течение длительного периода, как правило, ассоциируется с заметным увеличением частоты инфекционных осложнений после ТКМ. Инфекции — частые причины заболеваемости и смертности этих больных. Интерстициальная пневмония, вызванная CMV, — одна из наиболее частых причин смерти реципиентов трансплантации аллогенного костного мозга — больных лейкозами (Neiman Р. et al., 1977). Почти у половины реципиентов ТКМ в 1-й год после трансплантации возникают герпес-инфекции.
Для того, чтобы снизить заболеваемость и смертность от инфекций в период после ТКМ, могут использоваться трансфузии гранулоцитов. Показанием к трансфузиям гранулоцитов считается в настоящее время установленная бактериальная или грибковая инфекция (или персистирующая высокая лихорадка без бактериологически подтвержденной инфекции), резистентная к соответствующей антибиотикотерапии, у реципиентов костного мозга с числом гранулоцитов менее 0,2*109/л (Slichter Sh., 1994).
Ряд контролированных клинических исследований, проведенных в разных странах, и опыт группы по ТКМ из Сиеттла (США) показали клиническую эффективность трансфузий гранулоцитов в лечении инфекций у реципиентов костного мозга — больных лейкозами с тяжелой гранулоцитопенией (Clift R. et al., 1978; Thomas E. et al., 1975). В некоторых центрах применяются и профилактические трансфузии гранулоцитов.
Clift R. et al. (1978) наблюдали 69 больных, получавших трансплантацию аллогенного костного мозга по поводу гемобластозов или апластической анемии, которым ежедневно профилактически назначали трансфузии гранулоцитов от Н LA-совместимых или гаплоидентичных членов семьи, когда число гранулоцитов было ниже 0,2х 109/л. Отмечено значительное снижение частоты возникновения септицемии: 0 из 29 септицемических эпизодов в группе с трансфузиями гранулоцитов против 10 из 40 (25%) в группе, не получавших трансфузий гранулоцитов. Эффективность профилактических трансфузий гранулоцитов в предупреждении инфекций в период агранулоцитоза у реципиентов костного мозга описана также в рандомизированном исследовании (Clift R. et al., 1978). Больные получали трансфузии гранулоцитов, когда уровень циркулирующих гранулоцитов падал до уровня менее 0,2х109/л. В течение 21 дня после ТКМ авторы отмечали 2 локальные инфекции и отсутствие септицемии у 29 больных, получавших трансфузии гранулоцитов, в то время как у 40 больных контрольной группы (не получавших трансфузий гранулоцитов) — 7 локальных инфекций и 10 случаев септицемии. Однако отсутствие существенного влияния трансфузий гранулоцитов на выживаемость больных привело авторов к выводу о нецелесообразности профилактических трансфузий гранулоцитов после ТКМ. Это мнение разделяют сегодня и многие другие клиницисты. Большинство центров назначает трансфузии гранулоцитов после ТКМ только тогда, когда развивается резистентная к антибиотикам бактериальная инфекция.
Это объясняется тем, что с трансфузиями гранулоцитов связан ряд проблем: кратковременный срок жизни перелитых гранулоцитов в кровотоке (около 6 ч); недостаточная доза и нечастые трансфузии затрудняют получение лечебного эффекта и оценку эффективности трансфузионных программ. Помимо этого, предварительные трансфузии эритроцитов и тромбоцитов у больных с гранулоцитопенией могут приводить к образованию аллоантител, что ограничивает контингент доноров гранулоцитов НLA-совместимыми или по крайней мере частично Н LA-совместимыми лицами; из-за низкой концентрации циркулирующих гранулоцитов трудно заготовить достаточное количество этих клеток от обычных доноров, чтобы обеспечить достаточную лечебную транс- фузионную дозу; повысить выход гранулоцитов помогает назначение донорам колониестимулирующего фактора — G-CSF (Bensinger W., Price Е., 1992). Среди отрицательных последствий трансфузий гранулоцитов должно быть указано также увеличение частоты аллоиммунизации к тромбоцитам (Schiffer С. et al., 1979) и передачи CMV-инфекции при серопозитивности донора.
Использование традиционных мер профилактики инфекций: стерильных палат-боксов с ламинарным потоком воздуха, антибиотиков широкого спектра действия, лейкоцитарного интерферона и иммунной плазмы/глобу- лина — позволяет значительно снизить потребность в трансфузиях гранулоцитов после ТКМ.
С расширением программ трансплантации костного мозга в лечении апластических анемий, гемобластозов, солидных опухолей и других тяжелых заболеваний все большее значение будет иметь эффективная и безопасная трансфузионная компонентная гемотерапия до и после трансплантации, направленная на купирование анемического и тромбоцитопенического синдромов. Этот раздел трансфузионной медицины является относительно новым, включает целый ряд еще не решенных проблем: отсутствуют четкие жизненнонеобходимые показания к использованию клеточных и белковых компонентов крови, максимально ограничивающие их применение на отдельных этапах ТКМ; остается до конца не решенным вопрос о значении иммунологической совместимости трансфузионных сред, предотвращающей обусловленную ею реакцию отторжения трансплантата и развитие болезни трансплан- тат-против-хозяина; отсутствуют методы эффективной профилактики аллоиммунизации и рефрактерности, вызванных гемотрансфузиями; требуют специального решения приемлемые для широкой практики методы подбора гистосовместимых донорских клеток крови и костного мозга для реципиента; не разработаны альтернативные подходы и методы лечения, заменяющие гемотрансфузии и многое другое.
Все эти проблемы и вопросы требуют постоянного внимания и расширенных комплексных исследований, которые должны позволить повысить эффективность ТКМ и снизить опасность возникновения трансфузионно обусловленных реакций отторжения трансплантата, болезни трансплантат-про- тив-хозяина и других осложнений.
ЛИТЕРАТУРА

1. Абдулкадыров К.М., Шабалин В.Н. Трансплантация костного мозга. — Л.: Медицина. —

-gt;"6. — 69 с.

2. Абдулкадыров К.М. и др. Трансплантация костного мозга в лечении острого лейкоза // Актуальные вопросы Службы крови и трансфузиологии: Тезисы докл. — С.-Петербург, 1995. — Г 375-376.
3. Волкова О.Я., Фрегатова Л.М. и др. Особенности гемокомпонентной терапии у больных перенесших аллогенную трансплантацию костного мозга от несовместимого по антигенам эрит- г-оцитов донора // Актуальные вопросы службы крови и трансфузиологии: Тезисы докл. — С.- Петербург, 1995. - С. 94-95.
4. Зотиков Е.А. Изосерология гемотрансплантации. — М.: Медицина, 1969. — 176 с.
5. Лаврик С. С. Консервирование костного мозга. — Киев: Наукова Думка, 1975. — С. 149.
6. Федотенков А. Г. Консервирование костного мозга // Руководство по общей и клинической трансфузиологии / Ред. Б.В. Петровский. — М.: Медицина, 1979. — С. 113.
7. Фрегатова Л.М. и соавт. Организация трансфузиологической службы в центрах трансплан- ~зции костного мозга // Актуальные вопросы Службы крови и трансфузиологии: Тезисы докл. — Г.-Петербург, 1995. - С. 377-378.
8. Фрегатова Л.М. и соавт. Трансфузиологические аспекты аллогенных трансплантаций костного мозга у больных с онкогематологическими заболеваниями // Актуальные вопросы Службы крови и трансфузиологии: Тезисы докл. — С.-Петербург, 1995. — С. 380-381.
9. Шабалин В.Н., Серова Л.Д. и др. Иммунологическое обеспечение компонентной трансфузионной терапии // Пробл. гематол. и перелив, крови. — 1978. — №8. — С. 3-7.
10. Шабалин В.Н., Серова Л.Д. Клиническая иммунология. Л., 1988.
11. Anasetti С. et al. Marrow transplantation for severe aplastic anemia: long term outcome in fifty «untransfused» patients //Ann. Inter. Med. — 1986. — №104. — P. 461—466.
12. Anderson K.C. The role of the blood bank in hematopoietic stem cell — transplantation (Re- •iew)// Transfusion. - 1992. - V.32. - №3. - P. 272-285.
13. Anderson K.C. et al. Variation in blood component irradiation practice: implication for prevention of transfusion-associated graft-versus-host disease // Blood. — 1991. — №77. — P. 2090—2102.
14. Banaji M. et al The effects of splenectomy on engraftment and platelet transfusion requirements in patients with chronic myelogenous leukemia undergoing marrow transplantation // Am.J.Hemat. — 1986. - №22. - P. 275-283.
15. Bensinger W.J., Price T.H., Dale D.C. et al Daily G-CSF administration in normal granulocyte donors undergoing leukapheresis (abstract) If Blood. — 1992. — P. 80-291.
16. Champlin R., Gale R.P. Bone marrow transplantation for acute leukemia: recent advances and comparison with alternative therapies // Sem. Hematol. — 1987. — V.24. — №1. — P. 55-67.
17. Clift R.A., Sanders J.E., Thomas E.D. et al Granulocyte transfusions for the prevention of infection in patients receiving bone marrow transplants // N.Engl. J. Med. — 1978. — №298. — P. 1052—1057.
18. Consensus development conference on platelet transfusion therapy. National Institutes of Health// JAMA. - 1987. - №257. - P. 1777-1780.
19. Corry R., Hunsicker L. Preoperative transfusions // Transplant. Proc. — 1988. — 20. — №6. — P. 1079-1082.
20. Feig S.A. et al Improved survival following bone marrow transplantation for aplastic anaemia // Br.J.Haematol. - 1983. — №54. - P. 509-517.
21. Hunsicker L.G. et al Arch. Surg. — 1980. — P. 115—737.
22. Kersey J.H. Processing of Bone marrow in Blood Banks // Transfusion. — 1989. — V.29. — №1.- P. 5-8.
23. Klingeman H.J., Self S., Banaji M. et al Refractoriness to random donor platelet transfusion in patients with aplastic anaemia: a multivariable analysis of data from 264 cases || Br.J.Haematol. — 1987. — №66. - P. 115-121.
24. Lowder J.N., Herzig R.H. Preservation and processing of autologous bone marrow for transplantation // H.F. Taswell, A.A. Pineda (eds.) / Autologous Transfusion and Hemotherapy. — Blackwell Sci. publ. - 1991. - 282 p.
25. McCullogh J. The role of the blood bank in transplantation // Arch. Pathol. Lab. Med. — 1991. — V. 115. - P. 1195-1200.
26. Muirchead D. Abrogation or exacerbation of graft-versus-host disease by transfusing hematopoietic stem cell donors with recipient-specific blood // Transpl. Proc. — 1988.— 20.— №6.— P. 1090-1091.
27. Neiman P.E., Reeves W, Ray G. et al A prospective analysis of interstitial pneumonia and opportunistic viral infection among recipients of allogenic bone marrow grafts.// J.Infect.Dis.— 1977. — №136. - P. 754.
28. Nemo G.J., McCurdy P.R. Prevention of platelet alloimunisation (editorial) // Transfusion. — 1991. - №31. - P. 584-586.
29. Opelz G. For the collaborate transplant study. Comparison of the transfusion effect in North America and Europe // Transpl. Proced. — 1988. — 20. — №6. — P. 1069-1070.
30. Parkman R. Future perspectives for bone marrow transplantation in pediatrics // Contemporary issues in pediatric transfusion medicine. — Ariihgton: AABB, 1989. — P. 93-99.
31. Petz L., Swisher S. Transfusion in transplantation with emphasis on bone marrow transplantation// Petz L., Swisher S. (ed.) / Clinical practice of blood transfusion. — 1981. — P. 316-322.
32. Petz L., Scott E.P. Supportive care // Blume K.Y., Petz L.D. (eds.) / Clinical bone marrow transplantation. — New York: Churchill Livingstone, 1983. — P. 177—205.
33. Schiffer C.A., Aisner J., Daly P.A. et al Alloimunization following prophylactic granulocyte transfusion // Blood. — 1979. — №54. — P. 766—774.
34. Sibinga S., Das P. Transplantation and blood transfusion // Martinas Nijhoff. Publ. — 1984. — 232 p.
35. Slichter S.J. Transfusion and bone marrow transplantation // Transf. Med. Rew. — 1988. — №2.- P. 1-17.
36. Slichter S.J. Principles of transfusion support before and after bone marrow transplantation. Ch. 22 // Bone marrow transplantation / Forman S.J., Blume K.G., Tomas E.D. (eds.). — Blackwell Sci. Publ., Boston, 1994. - P. 273-298.
37. Storb R., Prentice R.L., Thomas E.D. Marrow transplantation for treatment of aplastic anemia, an analysis of factors associated with graft rejection // N.Engl.J.Med. — 1977. — №296. — P. 61-66.
38. Storb R. et al. Rejection of marrow from HLA identical canine littermates gives transfusion before grafting // Blood. - 1979. - №54. - P. 477-483.
39. Storb R. For the Seattle marrow transplant team: Decrease in the graft rejection rate and improvement in survival after marrow transplantation for severe aplastic anemia // Transplant. Proced. — 1979. - №11. - P. 196.
40. Storb R., Thomas E.D., Buckner C.D. et al. Marrow transplantation in thirty «untransfused» patients with severe aplastic anemia // Ann. Inter. Med. — 1980. — №92. — P. 30-36.
41. Storb R, Thomas E.D., Buckner C.D. et al. Marrow transplantation for aplastic anemia // Semin, hematol. - 1984. - №21. — P. 27-35.
42. Thomas E.D., Storb R., Clift R.A. et. al. Bone marrow transplantation // N. Engl. J. Med. — 1978. - №292. - P. 832.
43. Van Putten L.M., van Bekkum D.W., de Vries M.Y., Baines H. The effect of proceeding blood transfusions on the rate of homologous bone marrow grafts in lethally irradiated monkeys // Blood. — 1967. - №30. — P. 749-757.
44. Verdonck L.F., de Graan-Hentzen Y.C.E., DekkerA.W. et al. Cytomegalovirus seronegative platelet leukocyte-poore red blood cells from random donors can prevent primary cytomegalovirus infection after bone marrow transplantation // Bone Marrow Transplant. — 1987. — №2. — P. 73-78.
45. Wagner B. et al. Platelet transfusion support for autologous bone marrow transplantation // J. Clin Apheresis. — 1990. — V.5. — №3. — P. 165.
46. Weiden P.L., Storb R., Kolb H.J. et al. Effect of time on sensitization to hemopoietic grafts by proceeding blood transfusion // Transplantation. — 1975. — №19. — P. 240-244.