В середине 70-х годов на рынке иммуносупрессивных препаратов появилось большое количество поликлональных антител, направленных против Т-клеток, тимоцитов и Т-клеточных линий либо против пула лимфоцитов, содержащих Т- и В-клетки. Эти препараты были получены путем иммунизации либо кроликов, либо лошадей с помощью лимфоидных клеток. Для иммуносупрессивной терапии широко использовали АЛС (антилимфоцитарную сыворотку), особенно ее глобулины — АЛГ. В центрах трансплантации на Западе используют АТГ — антитимоцитар- ный глобулин. Положительные результаты при лечении острых кризов отторжения обусловлены комплементзависимым цитолитическим действием антитимоцитарных антител на Т-лимфоциты реципиента.
В настоящее время предложен целый ряд биологических супрессивных препаратов. К ним относятся тимоглобин и лимфоглобин (Pasteur- Mepilux), АЛГ-Миннесота (полученный в Миннесотском университете), А ТГ-Стенфррд (полученный в Стендфордском университете), прес- симмун (Behring-Hoechst), А ТГ-фрезениус (Fresenius).
Многочисленные экспериментальные и клинические исследования показали, что эти препараты обладают выраженным иммуносупрессивным эффектом как in vitro, так и in vivo. После введения этих препаратов в периферической крови регистрировалось резкое уменьшение количества клеток, прежде всего Т-лимфоцитов. Предположительно механизм действия поликлональных антител связывали: 1) с разрушением клеток-мишеней под влиянием антител; 2) с нейтрализацией клеточных функций, "ослеплением лимфоцитов" под влиянием антител.
Дозировка. Дозы биологических препаратов, обладающих иммуносупрессивным действием, отличаются широким диапазоном. На основании многочисленных исследований, для кроличьих поликлональных биологических препаратов принята фиксированная доза 1—10 мг/кг массы тела, а для лошадиных поликлональных антител — 10— 20 мг/кг. Вместе с тем, иммуносупрессивный эффект препаратов чрезвычайно индивидуален, поэтому считается, что после их введения необходимо проводить мониторинг количества лимфоцитов. По мнению большинства авторов, снижение количества CD3+ лимфоцитов до 10% фонового уровня клеток перед введением препарата считается идеальным.
С 80-х годов в клиническую практику начали внедряться биологические препараты, полученные на основе моноклональных антител. Одним из первых был ОКТ-3, представляющий собой моноклональные антитела к CD3 структуре Т-клеточного антигенраспознающего рецептора.
В механизме действия препарата различают два момента: 1) цитотоксический эффект, приводящий к резкому снижению количества CD3+ Т-лимфоцитов; 2) блокирующий эффект, связанный с блокадой СБЗ-структуры антигенраспознающего рецептора Т-лимфоцитов и нарушением вследствие этого трансдукции сигнала при распознавании донорских антигенов. ОКТ-3 — один из наиболее распространенных биологических препаратов на основе моноклональных антител, нашедший широкое применение в клинической практике. После первой инъекции препарата в периферической крови резкое уменьшение количества Т-лимфоцитов отмечается буквально в течение первых 30—60мин, связано не только с изменением числа Т-лимфоцитов, но и с другими эффектами, в частности перераспределением Т-клеток. Более того, уменьшение количества CD3+ клеток не является комплементзависи- мым, а вовлекаются и другие возможные механизмы, например усиление фагоцитоза после опсонизации Т-лимфоцитов с помощью моноклональных антител. Описано также усиление апоптоза Т-лимфоцитов после введения ОКТ-3 антител. Препарат широко используется не только при пересадке органов, но и в клинике аутоиммунных заболеваний.
К числу препаратов на основе моноклональных антител, которые в настоящее время активно изучаются в экспериментальных и клинических исследованиях, можно отнести антитела к Т-клеточномураспознающему рецептору, антитела к рецептору ИЛ-2 и антитела к адгезивным молекулам.
Побочное действие. 1. Сенсибилизация вследствие чужеродно- сти моноклональных антител, которая может снижать эффект подобного рода препаратов.
антигенраспознающего рецептора, может наблюдаться активация Т- лимфоцитов. *
Симулект (Novartis) — стерильный лиофилизированный порошок для внутривенных введений и инъекций. Специфический иммунодепрессант, представляющий собой моноклональные антитела, направленные против альфа-цепи рецептора к ИЛ-2 (CD25), который экспрессируется на Т-лимфоцитах в ответ на антигенную стимуляцию. Таким образом, ИЛ-2 не может связаться с рецептором из-за его блокады и пролиферация Т-клеток предотвращается. Блокада рецептора к ИЛ-2 гарантирована при концентрации активного вещества препарата в ¦ сыворотке крови более 0,2 мкг/мл.
Показания. Эффективен в клинике трансплантации как средство профилактики реакции отторжения. Апробирован при пересадке почки в комплексной иммуносупрессивной терапии, совместно с циклоспорином и глюкокортикоидами.
Дозировка: стандартная общая доза — 40 мг, вводится в два приема по 20 мг. Первые 20 мг — за 2 ч до трансплантации, вторые — через 4 дня после нее. В случае развития реакции отторжения вторую дозу не вводят.
Суммарная доза симулекта, по наблюдениям, колеблется от 15 до 150 мг. Согласно экспериментальным данным, препарат связывается только с лимфоцитами и макрофагами/моноцитами. In vitro мутагенного эффекта не обнаружено.
Нет данных о применении детям в возрасте до 2 лет.
Препарат безопасен, ¦ нетоксичен.
Побочное действие. Могут наблюдаться инфекции мочевых путей, запор, тошнота, отеки, анемия, головная боль, гиперкалиемия.
Симулект редко применяется с азатиоприном, в комбинации с иммунодепрессантами, возможна чрезмерная иммуносупрессия.
В заключение раздела по иммуносупрессорам следует кратко выделить основные механизмы, являющиеся мишенями при воздействии используемых сегодня в клинике препаратов.
Следует помнить, что для любого иммуносупрессивного агента характерны три типа эффектов, которые необходимо учитывать кли- ¦ ницисту, использующему в своей работе иммуносупрессивные препараты:
который мы пытаемся получить, назначая больному тот или иной препарат; .
В качестве резюме приведем табл. 26, содержащую краткую информацию о современных иммуносупрессивных препаратах.
Таблица 26. Характеристика иммуносупрессивных препаратов
В настоящее время предложен целый ряд биологических супрессивных препаратов. К ним относятся тимоглобин и лимфоглобин (Pasteur- Mepilux), АЛГ-Миннесота (полученный в Миннесотском университете), А ТГ-Стенфррд (полученный в Стендфордском университете), прес- симмун (Behring-Hoechst), А ТГ-фрезениус (Fresenius).
Многочисленные экспериментальные и клинические исследования показали, что эти препараты обладают выраженным иммуносупрессивным эффектом как in vitro, так и in vivo. После введения этих препаратов в периферической крови регистрировалось резкое уменьшение количества клеток, прежде всего Т-лимфоцитов. Предположительно механизм действия поликлональных антител связывали: 1) с разрушением клеток-мишеней под влиянием антител; 2) с нейтрализацией клеточных функций, "ослеплением лимфоцитов" под влиянием антител.
Дозировка. Дозы биологических препаратов, обладающих иммуносупрессивным действием, отличаются широким диапазоном. На основании многочисленных исследований, для кроличьих поликлональных биологических препаратов принята фиксированная доза 1—10 мг/кг массы тела, а для лошадиных поликлональных антител — 10— 20 мг/кг. Вместе с тем, иммуносупрессивный эффект препаратов чрезвычайно индивидуален, поэтому считается, что после их введения необходимо проводить мониторинг количества лимфоцитов. По мнению большинства авторов, снижение количества CD3+ лимфоцитов до 10% фонового уровня клеток перед введением препарата считается идеальным.
С 80-х годов в клиническую практику начали внедряться биологические препараты, полученные на основе моноклональных антител. Одним из первых был ОКТ-3, представляющий собой моноклональные антитела к CD3 структуре Т-клеточного антигенраспознающего рецептора.
В механизме действия препарата различают два момента: 1) цитотоксический эффект, приводящий к резкому снижению количества CD3+ Т-лимфоцитов; 2) блокирующий эффект, связанный с блокадой СБЗ-структуры антигенраспознающего рецептора Т-лимфоцитов и нарушением вследствие этого трансдукции сигнала при распознавании донорских антигенов. ОКТ-3 — один из наиболее распространенных биологических препаратов на основе моноклональных антител, нашедший широкое применение в клинической практике. После первой инъекции препарата в периферической крови резкое уменьшение количества Т-лимфоцитов отмечается буквально в течение первых 30—60мин, связано не только с изменением числа Т-лимфоцитов, но и с другими эффектами, в частности перераспределением Т-клеток. Более того, уменьшение количества CD3+ клеток не является комплементзависи- мым, а вовлекаются и другие возможные механизмы, например усиление фагоцитоза после опсонизации Т-лимфоцитов с помощью моноклональных антител. Описано также усиление апоптоза Т-лимфоцитов после введения ОКТ-3 антител. Препарат широко используется не только при пересадке органов, но и в клинике аутоиммунных заболеваний.
К числу препаратов на основе моноклональных антител, которые в настоящее время активно изучаются в экспериментальных и клинических исследованиях, можно отнести антитела к Т-клеточномураспознающему рецептору, антитела к рецептору ИЛ-2 и антитела к адгезивным молекулам.
Побочное действие. 1. Сенсибилизация вследствие чужеродно- сти моноклональных антител, которая может снижать эффект подобного рода препаратов.
- В некоторых случаях развитие неконтролируемой иммунной супрессии, которая может привести к развитию инфекционных осложнений. Особенно это возможно в ¦ случаях комбинирования биологических иммуносупрессивных препаратов с химическими.
- При введении ОКТ-3, т. е. препаратов против CD3 структуры
антигенраспознающего рецептора, может наблюдаться активация Т- лимфоцитов. *
Симулект (Novartis) — стерильный лиофилизированный порошок для внутривенных введений и инъекций. Специфический иммунодепрессант, представляющий собой моноклональные антитела, направленные против альфа-цепи рецептора к ИЛ-2 (CD25), который экспрессируется на Т-лимфоцитах в ответ на антигенную стимуляцию. Таким образом, ИЛ-2 не может связаться с рецептором из-за его блокады и пролиферация Т-клеток предотвращается. Блокада рецептора к ИЛ-2 гарантирована при концентрации активного вещества препарата в ¦ сыворотке крови более 0,2 мкг/мл.
Показания. Эффективен в клинике трансплантации как средство профилактики реакции отторжения. Апробирован при пересадке почки в комплексной иммуносупрессивной терапии, совместно с циклоспорином и глюкокортикоидами.
Дозировка: стандартная общая доза — 40 мг, вводится в два приема по 20 мг. Первые 20 мг — за 2 ч до трансплантации, вторые — через 4 дня после нее. В случае развития реакции отторжения вторую дозу не вводят.
Суммарная доза симулекта, по наблюдениям, колеблется от 15 до 150 мг. Согласно экспериментальным данным, препарат связывается только с лимфоцитами и макрофагами/моноцитами. In vitro мутагенного эффекта не обнаружено.
Нет данных о применении детям в возрасте до 2 лет.
Препарат безопасен, ¦ нетоксичен.
Побочное действие. Могут наблюдаться инфекции мочевых путей, запор, тошнота, отеки, анемия, головная боль, гиперкалиемия.
Симулект редко применяется с азатиоприном, в комбинации с иммунодепрессантами, возможна чрезмерная иммуносупрессия.
В заключение раздела по иммуносупрессорам следует кратко выделить основные механизмы, являющиеся мишенями при воздействии используемых сегодня в клинике препаратов.
- Подавление кальциевого обмена, ведущее к нарушению продукции ИЛ-2 Т-клетками, — циклоспорин, FK-506 (такролимус).
- Подавление синтеза нуклеотидов, снижение митоза и клональной экспансии, которое развивается селективно в лимфоцитах под влиянием микофенолата мофетила, либо неселективно под влиянием азатиоприна.
- Подавление функции Т-клеточного распознающего рецептора — моноклональные анти-СОЗ-антитела.
- Нарушение передачи сигнала от ИЛ-2 в ядро клетки за счет подавления рапамицином его связывания с рецепторами к ИЛ-2.
- Множественный механизм воздействия, характерный для глико- кортикоидов и поликлональных антилимфоцитарных глобулинов.
- Адгезивные молекулы — интегрины и селектины, гликолизация которых может быть подавлена под влиянием микофенолата мофетила.
- Тирозинкиназы, ассоциирующиеся, например, с Т-клеточным распознающим рецептором или с цитокинами, или с другими рецепторами, могут быть подавлены, в частности лефлюномидом.
Следует помнить, что для любого иммуносупрессивного агента характерны три типа эффектов, которые необходимо учитывать кли- ¦ ницисту, использующему в своей работе иммуносупрессивные препараты:
- Иммуносупрессивное действие, т. е. тот терапевтический эффект,
который мы пытаемся получить, назначая больному тот или иной препарат; .
- Неиммунная токсичность препарата, обусловленная его химической структурой (например, нефротоксичность циклоспорина или FK-506). Этот тип воздействия препаратов необходимо учитывать при длительном назначении поддерживающей иммуносупрессивной тера- пи как после трансплантации, так и при аутоиммунной патологии.
- Неадекватное подавление иммунного ответа, способствующее развитию вторичного иммунодефицита, и, как следствие, приводящее к возникновению инфекционных осложнений либо опухолей.
В качестве резюме приведем табл. 26, содержащую краткую информацию о современных иммуносупрессивных препаратах.
Таблица 26. Характеристика иммуносупрессивных препаратов
|
Препарат |
Механизм действия |
Примечания (использование кроме трансплантологии) |
|
Кортикосте роиды |
Подавляет: а) продукцию провоспалительных цитокинов; б) индуцибельную фосфолипазу А2; в) индуцибельную циклооксигеназу, индуцибельную синтетазу N0; д) адгезивные молекулы Усиливает: а) продукцию ИЛ-10; б) экспрессию антагониста рецептора ИЛ-1 |
Более подробно см. соответствующую главу |
|
Препарат |
Механизм действия |
Примечания (использование кроме трансплантологии) |
|
Азатиоприн (имуран) |
Алкилирующий агент, подавляет пролиферацию клеток, в том числе лимфоцитов, за счет снижения аденозина |
Обладает мутагенным эффектом |
|
Циклоспорин А (сандиммун, сандиммун- неорал) |
Подавляет продукцию ИЛ-2. Циклофил- лин + циклоспорин —» кальцинейрин — кальмодулиновый комплекс —gt; подавление фосфорилирования транскрипции гена ИЛ-2 |
Нефро-гепато- и нейротоксичен. Используется для лечения больных с аутоиммунной патологией, бронхиальной астмой |
|
FK-506 (програф) |
Подавляет продукцию ИЛ-2. Иммуно- филлин (белок ФКБП-12) + FK-506i- подавление фосфорилирования транскрипции гена ИЛ-2 |
То же |
|
Рапамицин (циклический макролид) |
Блокирует этап связывания ИЛ-2 с рецептором к ИЛ-2 |
То же |
|
Микофенолат мофетил (cellcept) |
Подавляет: а) образование пуринов за счет ингибиции инозин-монофосфатдегидрогеназы; б) экспрессию адгезивных молекул Обладает сравнительно специфическим антипролиферативным воздействием на Т- и В-лимфоциты |
Испытывается при аутоиммунных заболеваниях |
|
Мизорибин (брединин) |
Ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы, но в отличие от микофеналата мофетила, обладает менее выраженной селективностью |
Обладает мутагенным эффектом |
|
Бреквинар Na |
Синтетический антиметаболит, подавляет синтез пиримидинов за счет ингибиции дегидрооротатдегидрогецазы. Действие неселективно |
Испытывался при аутоиммунных увеи- тах. Выражена противоопухолевая активность |
|
Дезоксиспер- гуалин (спер- мидин) |
Гуанидиновый аналог общего полиами- да-спермидина. Подавляет: а) созревание Т- и В-лимфоцитов; б) подавляет функцию антиген-представляющих клеток |
Испытывался у больных ревматоидным артритом. Хорошо переносится |
|
Лефлюномид |
Подавляет фосфорилирование тирозина. Блокирует этап связывания ИЛ-2 с рецептором к ИЛ-2 . |
Испытывался у больных ревматоидным артритом |