На долю рецессивных (аутосомных и Х-сцеплен- ных) форм приходится около 20-30% всех семей с наследственными спастическими параплегиями, причем в данной группе большинство составляют аутосомно-ре-
- ыссивные случаи, тогда как семьи с Х-сцепленным ре- 11,сссивным наследованием представляют собой исключительную редкость [Harding А., 1984]. Особенностью заболеваний из группы рецессивных спастических параплегий является весьма частое развитие разнобразных осложненных форм (параплегия «плюс»), а также не- i колько более ранний (по сравнению с доминантными формами) средний возраст манифестации первых оимп-
- омов болезни. Морфологические изменения в спинном и головном мозге в целом аналогичны таковым у больных аутосомно-доминантными спастическими параллелями, однако при рецессивных формах существенно
- |ще наблюдаются более распространенные изменения, включающие дегенерацию мозжечка, спинномозговых '.и 1глиев и периферических нервов, атрофию дисков зрительных нервов, различные врожденные дизгенезии и I д. [Harding А., 1984; Reid Е., 19991.
На сегодняшний день выделяют 2 самостоятель- м ых генетических варианта Х-сцепленных рецессивных параплегий и 5 генетических вариантов аутосомно-ре- I ыссивных параплегий.
Осложненная форма Х-сцепленной спастической и фаплегии, характеризующаяся сочетанием спастично- ( | п с умственной отсталостью и отсутствием т. extensor pollicis longus, сцеплена с хромосомным участком Xq28 (иокус SPG1) и обусловлена мутациями в гене молекулы адгезии нейронов LI (Ll-CAM) [JouetM. etal., 1994]. I .слковый продукт L1 -САМ - это гликопротеин клеточной поверхности. Он является представителем суперсе- менства молекул адгезии класса иммуноглобулина G и
- ветственен за созревание, миграцию нейронов и фор- мирование их аксональных контактов с другими нейронами, клетками глии и мышцами в процессе oifroreHe- | ического развития либо поопе травмы [Sonderegger R,
Rathjen R, 1992; Jouet M. et al., 1994]. Такое многообразие функций свидетельствует о важной роли L1-САМ в нейрогенезе и предполагает возможность множественных сочетанных аномалий развития при повреждении данного гена. Не случайно, помимо указанной формы осложненной спастической параплегии, мутации в гене L1 -САМ могут вызывать также развитие Х-сцепленной гидроцефалии, агенезии мозолистого тела и ряда других врожденных пороков развития ЦНС [Jouet М. et al., 1994].
Вторая генетическая форма Х-сцепленной рецессивной спастической параплегии сцеплена с хромосомным участком Xq22 (локус SPG2) и обусловлена мутациями в гене протеолипидного белка (PLP) [Saugier- Veber Р. et al., 1994]. Интересно отметить, что различные точковые мутации в данном гене приводят к манифестации как «чистой» спастической параплегии, так и осложненной ее формы (в сочетании с умственной отсталостью) [Cambi F. et al., 1996; Reid E., 1999]. Более того, мутации в гене PLP (чаще всего дупликации) являются молекулярной основой еще одного Х-сцепленного синдрома - болезни Пелицеуса-Мерцбахера, которая относится к группе лейкодистрофий и характеризуется врожденной гипотонией, нистагмом, задержкой психического развития, прогрессирующими пирамидными, мозжечковыми и д и сто11 и чески ми нарушениями [Saugier- Veber Р. et al., 1994]. Продукт гена PLP - протеолипид- ный белок - играв»г ведущую роль в созревании олиго- дендроцитов и компактной укладке миелиновых слоев [Griffiths I. et al., 1995]. Предполагается, что дупликации и другие мутации, влияютцие на функцию данного белка в отношении созревания олигоцендроцитов, проявляются тяжелым фенотипом болезни Пелицеуса-Мерцбахера, тогда как мутации PLP, затрагивающие лишь процессы компактизации миелина, приводят к манифестации более легких аллельных заболеваний - «чистой» и осложненной форм спастической параплегии [Reid Е., 1999].
Локусы аутосомно-рецессивных форм наследственной спастической параплегии картированы на хромосомах 8q 12-13 (SPG5), 16q24.3 (SPG7), 15ql3—15 (SPG11), 3q27-28 (SPG14) и 14q22-24 (SPG15) [HeotatjA. et al., 1994 (6); De Michele G. et ah, 1998; Martinez Murillo F. et al., 1999; Vazza G. et al., 2000;
1 lughes C. et al., 2001]. Ген формы SPG7, получивший название «параплегии», был недавно идентифицирован: он кодирует синтез АТФ-зависимой металлопротеазы, локализованной на внутренней мембране митохондрий и играющей роль в процессах протеолиза и организа- пни/деградации белковых комплексов [Casari G. et al., 1098]. Как и спастин (продукт гена доминантной формы SPG4), белок параплегии относится к ААА-семейству клеточных АГФ-аз [Pearce D., 1999]. В случае мутаций в | ыраплегине у больных с SPG74])opMoh заболевания выявляется системный дефект окислительного фосфорилирования, что может быть связано с нарушением сборки субъединиц комплексов дыхательной цепи митохондрий и приводить к дегенерации длинных аксонов центральных мотонейроиов [Casari G. et ah, 1998; Pearce D., 1999]. Следовательно, 8РСт7-формааутосомпо-рецессив- пой спастической параплегии является ядерцо-кодируе- м мм митохондриальным заболеванием. Для митохондриальных заболеваний характерен полиморфизм клинических проявлений, и SPG7 подтверждает данное правило, поскольку различные мутации парапл^гина могут М шифестировать как в виде «чистых» форм спастической параплегии, так и в виде осложненных ее вариантов I в сочетании с атрофией зрительных нервов, атрофией м gt;ры мозжечка или больших полушарий мозга) [RJd Е., 1999]. I ;псой же клинический полиморфизм характерен и для формы SPG11, ген которой локализован на 15-й хромосоме, но пока не идентифицирован: часть больных SPG 11 имеют изолированную спастичность в ногах, тогда как в других случаях SPG11 спастический парапарез сочетается с агенезией мозолистого тела, умственной отсталостью и дизартрией [Martinez Murillo F et al., 1999]. Для SPG5 характерна изолированная спастическая параплегия с ранним началом болезни [Hentati A. et al., 1994 (б)]. Форма SPG14 описана лишь в одной семье, в которой у всех больных спастичность манифестировала в сравнительно позднем возрасте (около 30 лет) и сочеталась с дистальной моторной невропатией и умственной отсталостью [Vazza G. et al., 2000]. Для SPG 15 (синдром Кьел- лина) характерно сочетание спастичности с пигментной дегенерацией сетчатки, дистальными амиотрофиями конечностей, дизартрией и интеллектуальным снижением [Hughes С. et al., 2001].
Таким образом, анализ клинико-генетических корреляций в семьях с рецессивными и (в меньшей степени) доминантными спастическими параплегиями показал определенную условность общепринятого подразделения данных заболеваний на «чистые» и осложненные формы [Figlewicz D., Bird Т., 1999; Reid Е., 1999]. Более правильным было бы говорить о достаточно обширном спектре спастических синдромов, клиническая картина которых может дивергировать или, напротив, перекрываться как для аллельных, так и для разнолокусных заболеваний. В обобщенном виде современная клинико-генетическая характеристика наследственных спастических параплегий представлена в таблице 7.
Для полноты картины следует упомянуть также еще два аутосомно-рецессивных заболевания с установленными хромосомными локусами, близких по своей клинической картине к группе спастических параплегий:
а) Синдром Шегрена-Ларссона - своеобразная форма осложненной спастической параплегии, характеризующаяся непрогрессирующей спастичностью в сочетании с тяжелой умственной отсталостью и врожденным ихтиозом. Заболевание обусловлено мутациями гена жирной альдегид-дегидрогеназы (FALDH), расположенного на хромосоме 17pl 1.2 [De Laurcnzi V. et al., 1996].
Таблица 7
Клинико-генетическая характеристика
наследственных спастических параплегий
Примечание: черным фоном выделены осложненные формы (параплегия «плюс»), белым фоном — «чистые» формы, серым фоном - формы, которые могут манифестировать как «чис-тым», ми и ослв*(«енным фенотипом
б) Спастическая атаксия Шарлевуа-Саженё, рассматриваемая как «промежуточная» форма между наследственными атаксиями и наследственными спастическими параплегиями. Ген заболевания картирован в локусе 13ql 1 [Richter A. et al., 1999].
в) Описаны семейные аутосомно-рецессивные случаи спастической симметричной формы детского церебрального паралича (ДЦП), и соответствующий генетический локус был картирован в области 2q24-25 [McHale D. et al., 1999]. Установленный интервал на хромосоме 2q частично перекрывается с интервалом, в котором ранее был картирован ген аутосомно-доминант- ной формы спастической параплегии SPG13 (см. выше). Таким образом, несмотря на различия в клинике и типе наследования спастической формы ДЦП и SPG13-формы спастической параплегии Штрюмпеля, нельзя исключить, что эти два спастических синдрома являются аллельными заболеваниями, обусловленными разными мутациями одного гена [Fontaine В. et al., 2000]. Этот вопрос окончательно может быть разрешен только после идентификации молекулярной основы обоих заболеваний и клонирования соответствующего гена (генов) на хромосоме 2q.
Прямая ДНК-диагностика форм спастической параплегии SPG1, SPG2 и SPG7 проводится путем стандартных методов мутационного скрининга генов L1- САМ, PLP и параллегина (чаще всего с помощью предварительного SSCP-анализа отдельных экзонов и последующего секвенирования мутантных образцов). Ключевым условием для правильного выбора гена, подлежащего исследованию, является анализ клинической картины и типа наследовапия (см. таблицу 6). Так, манифестация болезни исключительно у лиц мужского пола и отсутствие в родословной прямой передачи болезни от отца сыну свидетельствует об Х-сцепленном рецессивном наследовании. В такой ситуации возможными
генетическими вариантами болезни являются SPG1 и SPG2, причем в пользу первой формы (ген L1-CAM) может свидетельствовать сочетание спастической параплегии с задержкой умственного развития и аномалией развития 1-го пальца рук. Важным маркером, позволяющим заподозрить аутосомно-рецессивную форму SPG7 (ген параплегии), является дефект митохондриального окислительного фосфорилирования, который диагностируется на основании выявления в биоптате мышц характерных гистохимических и структурных нарушений (наличие «рваных красных волокон», негативная реакция волокон при окраске на цитохром с-оксидазу, ульт- раструктурные изменения митоходрнй) [Casari G. el al.,
- . Молекулярная диагностика синдрома Шегрена- Ларсеона обычно проводится на основании измерения активности жирной альдегид,-^гидрогеназы в клетках крови и фибробластах и окончательно подтверждается при выялении мутаций в гене FALDH [Rizzo W. et al.,
- . Для остальных форм аутосомно-рецессивной спастической параплегии возможно проведение косвенной ДИК-диагностики у лиц из группы риска в небольшом числе информативных семей, для которых подтверждено сцепление с одним из известных хромосомпых локусов (SPG5, SPG11, SPG14 и т.д.).