Эпизодические (периодические, пароксизмальные) атаксии представляют собой гетерогенную группу аутосомно-доминантных заболеваний, которые характеризуются повторяющимися приступообразными эпизодами координагорных нарушений различной длительности и интенсивности, нередко в сочетании с другими симптомами [Ganchcr S., Nutt J., 1986]. 11риступы обычно начинаются в детском возрасте и могут отмечаться с частотой от нескольких в день до 1-2 в кйюяц. В большинстве случаев частота приступов атаксии снижается с течением времени
С клинической и генетической точки зрения можно выделить несколько основных форм эпизодических агаксий. Эпизодическая атаксия 1-го типа характеризуется кратковременными (от нескольких секунд до нескольких часов) острыми эпизодами мозжечковой атаксии, сопровождающимися тошнотой, рвотой, головокружением, двоением, дизартрией, иногда - зрительными нарушениями. Приступы могут быть спровоцированы резкими движениями, испугом и другими эмоциональными факторами [Van Dyke D. et al., 1975]. В меж- приступном периоде часто отмечаются миокимии в лицевой мускулатуре и других группах мышц. Эпизодическая атаксия-1 обусловлена разнообразными толковыми мутациями гена потепциал-зависимого калиевого канала (KCNA1), расположенного на хромосоме 12р 13 [Browne D. et al., 1994]. Патофизиологической основой пароксизмов является уменьшение калиевого тока из клетки во время потенциала действия и нарушение ка- лий-зависимой реполяризации мембраны нейрона. Поскольку значительная экспрессия гена KCNA1 отмечается в корзинчатых клетках мозжечка, предполагается, что приступы атаксии связаны с нарушением моторного контроля вследствие дисбаланса между тормозными и возбуждающими медиаторными путями [Jurkat-Rott К. et al., 1999]. В некоторых случаях у больных с подтвержденными мутациями в гене KCNA1, помимо типичных острых эпизодов ашксии, могут иметь место парциальные эпилептические припадки [Zuberi S. et al., 1999].
При эпизодической атаксии 2-го типа у больных развиваются сходные с вышеописанными мозжечкововестибулярные пароксизмы, которые, однако, являются более длительными и могут продолжаться до нескольких дней. Острые эпизоды атаксии при данной форме провоцируются эмоциональными и физическими стрессами, приемом алкоголя и кофе и купируются ацетазо- ламидом (диакарбом) в суточной дозе 0,5-0,75 г [Baloh R., Winder А., 1991]. В межприступном периоде
у больных эпизодической атаксией-2 выявляются нис- i а гм и расстройства координации различной степени выраженности. С течением времени выраженность постоянных мозжечковых нарушений может нарастать, и на поздней стадии клиническая картина данной формы эпизодической атаксии начипаст все больше напоминать кл инику прогрессирующей аутосомно-доминантной спи- ноцерсбеллярной атаксии 6-го типа, описанную в разде- Iс 3.3.1. Это сходство усиливается частым обнаружением у больных эпизодической атаксией-2 атрофии червя мозжечка при использовании методов нейровизуализа- п. и и (КТ, МРТ) Сходство эпизодической атаксии-2 и ( 11А6 имеет под собой четкую молекулярную основу: показано, что эти заболевания являются аллельными и обу'словлсны различными типами мутаций в гене а - субъединицы потенциал-зависимого кальциевого кшraft а (CACNL1A4) на хромосоме 19р 13.1 [Zhuchenko О. et al., 1997; Tournier-Lasserve Е., 1999]. Большинство случаев эпизодической атаксии-2 вызываются точковыми мутациями в гене СACNL1А4, ведущими к обрыву трансляции [Ophoff R. et al., 1996; Denier C. et al., 1999]. В то же время, как указывалось в разделе 3.3.1, у больных (’ЦА6 имеет место экспансия тринуклеотидных CAG- иовторов в данном гене [Zhuchenko О. et ah, 1997]. По мнению Zhuchenko О. с соавторами (1997), разные фенотипы атаксии при повреждении одного и того же нена обусловлены различным характером нарушения функции потенциал-зависимого кальциевого канала у каждой категории больных. Недавно было показано., однако, что эти различия не носят принциниалшого характера: у некоторых больных с фенотипом эпизодической атаксии-2 заболевание может быть связано с небольшой степенью экспансии С AG-повторов в гене CACNL1A4 (20—23 копий повторов) [Jodice С. et al., 1997]. Удиви
тельно, что еще один тип мутаций в данном гене (точ- ковые миссенс-мутации с заменой аминокислоты) обусловливает развитие совершенно особого аутосомно-до- минантного заболевания - семейной гемиплегической мигрепи [Carrera Р. et al., 1999]. В некоторых случаях точковые мутации в гене CACNL1А4 могуч; приводить к манифестации «смешанных» фенотипов, представляющих собой комбинацию вышеуказанных неврологических проявлений - например, сочетание эпизодической ацетазол-чувствительной атаксии с эпизодической гемиплегией [Jen J. et al., 1999] или сочетание приступов ацетазол-чувствительной гемиплегической мигрени с постоянной прогрессирующей атаксией [OphoffR. etal., 1995; Battistini S. et al., 1999]. Полиморфизм комбинаций различных острых пароксизмов и постоянных прогрессирующих неврологических расстройств при данных аллельных заболеваниях связан, наиболее вероятно, с многообразием функций кальциевых каналов и особенностями их распределения в ЦНС [Battistini S. et al., 1999].
Известна еще одна форма аутосомно-доминант- ной эпизодической атаксии - так называемая «периодическая вестибуломозжечковая атаксия», характеризующаяся приступами диплопии, осциллопсии, мозжечковой атаксии, тошноты и рвоты. Приступы провоцируются внезапными изменениями положения головы, мельканием объектов перед глазами больного [Damji К. et al., 1996]. В межприступном периоде отмечается нарушение плавных движений глазных яблок, спонтанный нистагм, угнетение оптокинетического нистагма, а также постепенное появление и нарастание выраженности постоянных координаторных нарушений. Данная форма эпизодической атаксии является нозологически самостоятельной, поскольку в соответствующих семьях исключено сцепление с известными локусами эпизодических атаксий 1-го и 2-го типов [Damji К. et al., 1996].
К настоящему времени в мире накоплен достаточный опыт прямой ДНК-диагностики эпизодических атаксий 1-го и 2-го типов, осуществляемой на основе мутационного скрининга генов KCNA1 и CACNL1A4. Выбор конкретного гена для исследования определяется особенностями клинической картины, позволяюгци- ми^Достаточно четко дифференцировать между собой основные формы эпизодической атаксии (длительность атактических пароксизмов, особенности их возникновения, реакция на ацетазоламид). Необходимо также принимать во внимание любые пароксизмальные неврологические расстройства у ближайших родственников обследуемого лица (мигрень, эпизоды преходящего геминареза и т.д.)р поскольку полиморфизм клинических проявлений эпизодических атаксий (особенно атаксии 2-го типа) может носить не то1ько межсемейный, но внутрисемейный характер. В большинстве случаев проводится SSCP-анализ отдельных кодирующих участков гена, после чего наличие мутации в образце с измененными электрофоретическими характеристиками подтверждается прямым секвенированием изучаемого фрагмента ДНК [Denier С. et al., 1999; Jen J. et al., 1999]. Принимая во .внимание простое строение гена KCNA1 (один кодирующий экзон, 1448 п.о.), многие исследователи для ДНК- диагносгики эпизодической атаксии-1 предпочитают сразу проводить прямое секвенирование кодирующей области гена, амплифицированной в трех посдедователь- пых реакциях ПЦР [Suberi S. et al., 1999]. При обследовании больных с предположительным диагнозом эпизодической атаксии-2 .на первом этапе айализа целесообразно исключить экспансию тринуклеотидных CAG-no- иторов в гене CACNL1A4 в соответствии с протоколом, используемым для прямой ДНК-диагностики СЦА6.