Под термином «диабетическая нефропатия» (ДН) понимают специфическое поражение почек при сахарном диабете (СД), сопровождающееся формированием узелкового и диффузного гломерулосклероза, терминальная стадия которого характеризуется развитием хронической почечной недостаточности (ХПН).
С увеличением продолжительности жизни больных диабетом она становится все более актуальной проблемой в ряду поздних осложнений заболевания, вызывающих раннюю инвалидизацию и смертность. По потребности в лечении гемодиализом и трансплантации почек больные диабетом прочно удерживают лидерство в развитых странах.
В России вопросы оказания помощи больным СД на стадии терминальной почечной недостаточности (ТПН) стоят чрезвычайно остро. По данным Государственного регистра больных СД на 2002 г., только 18 из 89 регионов и областей России хотя бы отчасти обеспечивают больных СД заместительными методами терапии почечной недостаточности: гемодиализом, реже - перитонеальным диализом, в единичных центрах - трансплантацией почки. По данным Российского регистра больных с ХПН на 31.12.2005 г. доля больных СД с ТПН, получавших лечение программным гемодиализом, составляла 7,9% (из них 74,6% - больные СД 1 типа и только 25,4% - больные СД 2 типа) при реальной потребности 30-40%. Пятилетняя выживаемость больных СД, впервые начавших лечение гемодиализом в 2000-2005 гг., была наиболее низкая по сравнению с другими нозологическими группами и составила 40,0%, а в возрастной группе старше 65 лет - 35,5%. Следует отметить, что Регистр Российского диализного общества не дает представления об истинной распространенности ТПН в популяции больных СД 2 типа нашей страны, так как значительная часть этих больных не получает заместительной почечной терапии (ЗПТ), и поэтому не попадает в регистр. Еще менее учтенной и исследованной остается когорта больных СД с начальной и умеренной ХПН, что затрудняет прогнозирование динамики распространенности ТПН и потребности в ЗПТ.
Частота развития ДН при СД 1 типа находится в тесной зависимости от длительности заболевания и от возраста, в котором дебютировало заболевание. Она максимальна у лиц с развитием диабета в пубертатном возрасте (44-45%), несколько снижается при дебюте после 20 лет (30-35%), не превышает нескольких процентов при дебюте заболевания после 35 лет. Вероятно, это определяется проблемами компенсации метаболических нарушений при патологическом воздействии на почки гормональной перестройки организма в пубертатный период.
Мало изученными вопросами диабетологии остаются поражение почек у больных СД 2 типа и факторы, определяющие темпы прогрессирования данного осложнения. Это тем более тревожно, что распространенность почечной недостаточности нарастает особенно очевидно за счет больных СД 2 типа. Ежегодные расходы на лечение больных СД 1 типа с ДН в США исчисляются в 19 млрд долларов, тогда как на лечение больных СД 2 типа с ДН - в 15 млрд долларов. По данным USRDS (US Renal Data System - Объединной системы данных о донорских почках США), количество пациентов, нуждающихся в диализе в этой стране, прогнозируется порядка 520 240 в 2010 году, и 50% от этого количества будут составлять больные СД (преимущественно 2 типа). Сопоставимые данные получены в европейских странах.
В России, по данным Государственного регистра больных сахарным диабетом, распространенность ДН при СД 2 типа в среднем составляет 8%q что ниже мировых значений в 5 раз. Активный скрининг больных СД 2 типа установил, что истинная распространенность ДН превышает зарегистрированную в различных регионах России в 2-8 раз.
Важно отметить, что наряду с классическим диабетическим гломеру- лосклерозом у больных СД 2 типа часто развивается поражение почек недиабетического генеза: хронический пиелонефрит, почечнокаменная болезнь, хронический гломерулонефрит, ишемическая нефропатия, уратная нефропатия, анальгетическая нефропатия. Возможность сочетания нескольких форм нефропатии у одного человека значительно повышает риск необратимого ухудшения функции почек.
Установлено, что у пациентов с впервые выявленным СД 2 типа микроальбуминурия (МАУ) обнаруживается уже в 15-40% случаев, протеинурия - в 7-10% и ХПН - в 1°/q что отражает трудности диагностики заболевания. При относительно точном определении времени дебюта СД 2 типа прослеживается такая же, как и при СД 1 типа, зависимость частоты развития ДН от длительности заболевания: 7-10% при длительности диабета 5 лет, 20-35% при длительности 20-25 лет, и 50-57% при более длительных сроках течения болезни.
Длительное время велись дебаты о специфичности проявления ДН при СД 1 и 2 типа. В настоящее время достаточно убедительны свидетельства, что базовые патофизиологические механизмы, ведущие к развитию и прогрессированию ДН, одинаковы при обоих типах диабета.
Гипергликемии отводится ведущая роль в развитии микро- и макрососудистых осложнений. Сегодня не вызывает сомнения необходимость достижения оптимального контроля гликемии для профилактики развития и нарастания тяжести ДН. Наиболее крупным исследованием, подтвердившем возможность предотвращения развития ДН у больных СД 1 типа при идеальной компенсации углеводного обмена, явилось исследование DCCT (Diabetes Control and Complication Study). У хорошо компенсированных больных на интенсивной инсулинотерапии риск развития МАУ был на 34%, а протеинурии на 43% ниже, чем в группе больных на традиционной инсулинотерапии. По данным аналогичного исследования среди больных СД 2 типа - UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), интенсивная тактика контроля гликемии у больных СД 2 типа, позволившая снизить гликированный гемоглобин до 7,0%, достоверно уменьшает частоту альбуминурии на 33%. Результаты недавно завершившегося исследования ADVANCE (The Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation) у больных с СД 2 типа также подтверждает этот факт. Достижение целевого уровня гликированного гемоглобина 6,5% позволило снизить частоту возникновения и прогрессирования нефропатии на 21% Компенсация углеводного обмена, играющая ключевую роль на начальных стадиях заболевания, продолжает сохранять свое значение даже на далеко зашедших стадиях осложнения. Больные СД с неудовлетворительным контролем гликемии в период, предшествующий началу диализа, имеют худший прогноз, чем пациенты с компенсацией углеводного обмена. Неадекватный гликемический контроль у больных на стадии ХПН чреват склонностью к инфекционным осложнениям, может приводить к резкому увеличению объема внеклеточной жидкости, включая механизм жажды. Жесткий контроль гликемии, начиная с дебюта СД и на протяжении всего заболевания, важен в предотвращении развития и прогрессирования почечных осложнений.
Гиперлипидемия - другой метаболический фактор прогрессирования ДН. Пациенты с СД имеют комплексные липидные нарушения: сниженный уровень липидов высокой плотности (ЛПВП), повышенный уровень триглицеридов (ТГ), липидов низкой плотности (ЛПНП), особенно выраженные при ДН. В отличие от больных СД 1 типа оптимальная компенсация углеводного обмена у больных СД 2 типа не приводит к нормализации дислипидемии. Это, по всей видимости, объясняет тот факт, что даже при отсутствии гипергликемии у больных с нарушенной толерантностью к углеводам, дислипидемия - одна из составляющих метаболического синдрома.
Установлено существование полной аналогии между процессом формирования гломерулосклероза и механизмом развития атеросклероза сосудов. Этому способствует структурное сходство мезангиальных клеток клубочков с гладкомышечными клетками артерий. С другой стороны, почечная патология приводит к развитию гиперлипидемии. В последние годы роль гиперлипидемии в развитии и прогрессировании ДН четко установлена.
Протеинурия чаще всего рассматривается в качестве важнейшего негемодинамического предиктора прогрессирования ДН. Сформулированная исследователями Джослинского Диабетического Центра протеи- нурическая гипотеза рассматривает три постулата:
Исследование RENAAL (Reductions of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan study), включавшее пациентов с СД
2 типа и ДН на стадии начальной ХПН, показало протеинурию в качестве наиболее значимого фактора риска кардиоваскулярных событий и прогрессирования ДН независимо от уровня АД. Другими факторами прогрессирования ДН среди анализируемых 23 оказались уровень креатинина сыворотки, гипоальбуминемия, анемия.
Таким образом, протеинурия является одновременно и следствием развивающейся ДН, и фактором ее прогрессирования. Поэтому редукция протеинурии менее чем 1 г/сут является такой же важной целью лечения, направленного на предотвращение прогрессирования ДН, как и достижение целевых показателей гликемии, АД, липидов сыворотки крови.
Артериальная гипертония (АГ) играет ключевую роль в развитии и прогрессировании ДН так же, как и в развитии макроваскулярной патологии. По мере прогрессирования ДН роль метаболических факторов снижается и возрастает роль АГ. Предупредить развитие и прогрессирование сосудистых осложнений (в том числе и ДН) возможно только при поддержании АД на уровне не более 130/80 мм рт. ст. Более жесткий контроль АД у лиц с почечной патологией может привести к гипоперфузии других органов-мишеней. При СД 1 типа генез АГ на 80-90% связан с развитием ДН. Она наблюдается у 35-40% больных СД 1 типа. АГ при СД 1 типа носит Na-зависимый и объемзависимый характер. В отличие от больных СД 1 типа у больных СД 2 типа АД уже повышено до развития ДН. У 80% больных СД 2 типа в момент диагностики заболевания амбулаторный контроль выявляет повышенное АД или его нарушенный циркадный профиль. Развившаяся ДН усиливает АГ следующими механизмами:
Эти механизмы определяют выбор антигипертензивных средств - ИАПФ (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента), блокаторы рецепторов ангиотезина II (БРА), петлевые диуретики, блокаторы симпатической системы.
Анемии как важному фактору прогрессирования ДН уделяется большое внимание в последние годы. В популяционном исследовании KEEP (Kidney Early Evaluation Program) анемия была определена у 30% пациентов с СД с почечной патологией, что в 2 раза превышала ее распространенность среди пациентов без СД (14%). Аналогичные данные были получены в клиническом исследовании PAERI (Prevalence of Anemia in Early Renal Insufficiency). Распространенность анемии среди больных с диабетом и почечной патологией и без диабета составила 52.7% и 39.4% соответственно. Наиболее важная причина анемии у больных СД с ДН
Таким образом, анемия как одно из серьезных осложнений ДН одновременно является и фактором ее прогрессирования, требующим патогенетической заместительной терапии на самых ранних стадиях.
Курение как независимый фактор риска развития и прогрессирования ДН определяется во многих клинических исследованиях как при СД 1 типа, так и СД 2 типа. Курение повышает риск развития МАУ, ускоряет темпы прогрессирования ДН до стадии протеинурии и ХПН. Курение при остром воздействии ведет к активации симпатической нервной системы, влияя на АД и почечную гемодинамику. Хроническое воздействие приводит к дисфункции эндотелия - подавлению продукции оксида азота и эндотелийзависимой вазодилатации, а также к гиперплазии клеток интимы сосудов.
Как было установлено, частота развития ДН у пациентов с СД увеличивается в зависимости от выкуриваемых сигарет и наибольшая при потреблении в день свыше 30 сигарет. Частота прогрессирования МАУ в стадию протеинурии среди курящих больных СД в 2,5 раза выше, чем в группе некурящих.
Диабетическая ретинопатия (ДР) обнаруживается почти в 90% случаев у больных СД 1 типа с протеинурией. Частота ее выявления зависит в основном, как и частота ДН, от длительности заболевания и качества компенсации. У больных СД 2 типа с протеинурией ДР выявляется реже
Риск развития нефропатии определенно детерминирован генетическими факторами. Только приблизительно у 40-50% пациентов как с СД 1 типа, так и СД 2 типа в последующем развивается ДН. Генетические факторы могут непосредственно влиять на развитие ДН и/или действовать совместно с генами, влияющими на кардиоваскулярные заболевания.
С увеличением продолжительности жизни больных диабетом она становится все более актуальной проблемой в ряду поздних осложнений заболевания, вызывающих раннюю инвалидизацию и смертность. По потребности в лечении гемодиализом и трансплантации почек больные диабетом прочно удерживают лидерство в развитых странах.
В России вопросы оказания помощи больным СД на стадии терминальной почечной недостаточности (ТПН) стоят чрезвычайно остро. По данным Государственного регистра больных СД на 2002 г., только 18 из 89 регионов и областей России хотя бы отчасти обеспечивают больных СД заместительными методами терапии почечной недостаточности: гемодиализом, реже - перитонеальным диализом, в единичных центрах - трансплантацией почки. По данным Российского регистра больных с ХПН на 31.12.2005 г. доля больных СД с ТПН, получавших лечение программным гемодиализом, составляла 7,9% (из них 74,6% - больные СД 1 типа и только 25,4% - больные СД 2 типа) при реальной потребности 30-40%. Пятилетняя выживаемость больных СД, впервые начавших лечение гемодиализом в 2000-2005 гг., была наиболее низкая по сравнению с другими нозологическими группами и составила 40,0%, а в возрастной группе старше 65 лет - 35,5%. Следует отметить, что Регистр Российского диализного общества не дает представления об истинной распространенности ТПН в популяции больных СД 2 типа нашей страны, так как значительная часть этих больных не получает заместительной почечной терапии (ЗПТ), и поэтому не попадает в регистр. Еще менее учтенной и исследованной остается когорта больных СД с начальной и умеренной ХПН, что затрудняет прогнозирование динамики распространенности ТПН и потребности в ЗПТ.
Частота развития ДН при СД 1 типа находится в тесной зависимости от длительности заболевания и от возраста, в котором дебютировало заболевание. Она максимальна у лиц с развитием диабета в пубертатном возрасте (44-45%), несколько снижается при дебюте после 20 лет (30-35%), не превышает нескольких процентов при дебюте заболевания после 35 лет. Вероятно, это определяется проблемами компенсации метаболических нарушений при патологическом воздействии на почки гормональной перестройки организма в пубертатный период.
Мало изученными вопросами диабетологии остаются поражение почек у больных СД 2 типа и факторы, определяющие темпы прогрессирования данного осложнения. Это тем более тревожно, что распространенность почечной недостаточности нарастает особенно очевидно за счет больных СД 2 типа. Ежегодные расходы на лечение больных СД 1 типа с ДН в США исчисляются в 19 млрд долларов, тогда как на лечение больных СД 2 типа с ДН - в 15 млрд долларов. По данным USRDS (US Renal Data System - Объединной системы данных о донорских почках США), количество пациентов, нуждающихся в диализе в этой стране, прогнозируется порядка 520 240 в 2010 году, и 50% от этого количества будут составлять больные СД (преимущественно 2 типа). Сопоставимые данные получены в европейских странах.
В России, по данным Государственного регистра больных сахарным диабетом, распространенность ДН при СД 2 типа в среднем составляет 8%q что ниже мировых значений в 5 раз. Активный скрининг больных СД 2 типа установил, что истинная распространенность ДН превышает зарегистрированную в различных регионах России в 2-8 раз.
Важно отметить, что наряду с классическим диабетическим гломеру- лосклерозом у больных СД 2 типа часто развивается поражение почек недиабетического генеза: хронический пиелонефрит, почечнокаменная болезнь, хронический гломерулонефрит, ишемическая нефропатия, уратная нефропатия, анальгетическая нефропатия. Возможность сочетания нескольких форм нефропатии у одного человека значительно повышает риск необратимого ухудшения функции почек.
Установлено, что у пациентов с впервые выявленным СД 2 типа микроальбуминурия (МАУ) обнаруживается уже в 15-40% случаев, протеинурия - в 7-10% и ХПН - в 1°/q что отражает трудности диагностики заболевания. При относительно точном определении времени дебюта СД 2 типа прослеживается такая же, как и при СД 1 типа, зависимость частоты развития ДН от длительности заболевания: 7-10% при длительности диабета 5 лет, 20-35% при длительности 20-25 лет, и 50-57% при более длительных сроках течения болезни.
Длительное время велись дебаты о специфичности проявления ДН при СД 1 и 2 типа. В настоящее время достаточно убедительны свидетельства, что базовые патофизиологические механизмы, ведущие к развитию и прогрессированию ДН, одинаковы при обоих типах диабета.
Гипергликемии отводится ведущая роль в развитии микро- и макрососудистых осложнений. Сегодня не вызывает сомнения необходимость достижения оптимального контроля гликемии для профилактики развития и нарастания тяжести ДН. Наиболее крупным исследованием, подтвердившем возможность предотвращения развития ДН у больных СД 1 типа при идеальной компенсации углеводного обмена, явилось исследование DCCT (Diabetes Control and Complication Study). У хорошо компенсированных больных на интенсивной инсулинотерапии риск развития МАУ был на 34%, а протеинурии на 43% ниже, чем в группе больных на традиционной инсулинотерапии. По данным аналогичного исследования среди больных СД 2 типа - UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), интенсивная тактика контроля гликемии у больных СД 2 типа, позволившая снизить гликированный гемоглобин до 7,0%, достоверно уменьшает частоту альбуминурии на 33%. Результаты недавно завершившегося исследования ADVANCE (The Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation) у больных с СД 2 типа также подтверждает этот факт. Достижение целевого уровня гликированного гемоглобина 6,5% позволило снизить частоту возникновения и прогрессирования нефропатии на 21% Компенсация углеводного обмена, играющая ключевую роль на начальных стадиях заболевания, продолжает сохранять свое значение даже на далеко зашедших стадиях осложнения. Больные СД с неудовлетворительным контролем гликемии в период, предшествующий началу диализа, имеют худший прогноз, чем пациенты с компенсацией углеводного обмена. Неадекватный гликемический контроль у больных на стадии ХПН чреват склонностью к инфекционным осложнениям, может приводить к резкому увеличению объема внеклеточной жидкости, включая механизм жажды. Жесткий контроль гликемии, начиная с дебюта СД и на протяжении всего заболевания, важен в предотвращении развития и прогрессирования почечных осложнений.
Гиперлипидемия - другой метаболический фактор прогрессирования ДН. Пациенты с СД имеют комплексные липидные нарушения: сниженный уровень липидов высокой плотности (ЛПВП), повышенный уровень триглицеридов (ТГ), липидов низкой плотности (ЛПНП), особенно выраженные при ДН. В отличие от больных СД 1 типа оптимальная компенсация углеводного обмена у больных СД 2 типа не приводит к нормализации дислипидемии. Это, по всей видимости, объясняет тот факт, что даже при отсутствии гипергликемии у больных с нарушенной толерантностью к углеводам, дислипидемия - одна из составляющих метаболического синдрома.
Установлено существование полной аналогии между процессом формирования гломерулосклероза и механизмом развития атеросклероза сосудов. Этому способствует структурное сходство мезангиальных клеток клубочков с гладкомышечными клетками артерий. С другой стороны, почечная патология приводит к развитию гиперлипидемии. В последние годы роль гиперлипидемии в развитии и прогрессировании ДН четко установлена.
Протеинурия чаще всего рассматривается в качестве важнейшего негемодинамического предиктора прогрессирования ДН. Сформулированная исследователями Джослинского Диабетического Центра протеи- нурическая гипотеза рассматривает три постулата:
- высокий уровень протеинурии - фактор быстрого прогрессирования ДН;
- снижение протеинурии коррелирует с медленным прогрессированием ДН;
- протеинурия - суррогатная конечная точка и цель терапевтической интервенции у больных с ДН.
Исследование RENAAL (Reductions of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan study), включавшее пациентов с СД
2 типа и ДН на стадии начальной ХПН, показало протеинурию в качестве наиболее значимого фактора риска кардиоваскулярных событий и прогрессирования ДН независимо от уровня АД. Другими факторами прогрессирования ДН среди анализируемых 23 оказались уровень креатинина сыворотки, гипоальбуминемия, анемия.
Таким образом, протеинурия является одновременно и следствием развивающейся ДН, и фактором ее прогрессирования. Поэтому редукция протеинурии менее чем 1 г/сут является такой же важной целью лечения, направленного на предотвращение прогрессирования ДН, как и достижение целевых показателей гликемии, АД, липидов сыворотки крови.
Артериальная гипертония (АГ) играет ключевую роль в развитии и прогрессировании ДН так же, как и в развитии макроваскулярной патологии. По мере прогрессирования ДН роль метаболических факторов снижается и возрастает роль АГ. Предупредить развитие и прогрессирование сосудистых осложнений (в том числе и ДН) возможно только при поддержании АД на уровне не более 130/80 мм рт. ст. Более жесткий контроль АД у лиц с почечной патологией может привести к гипоперфузии других органов-мишеней. При СД 1 типа генез АГ на 80-90% связан с развитием ДН. Она наблюдается у 35-40% больных СД 1 типа. АГ при СД 1 типа носит Na-зависимый и объемзависимый характер. В отличие от больных СД 1 типа у больных СД 2 типа АД уже повышено до развития ДН. У 80% больных СД 2 типа в момент диагностики заболевания амбулаторный контроль выявляет повышенное АД или его нарушенный циркадный профиль. Развившаяся ДН усиливает АГ следующими механизмами:
- задержка натрия;
- чрезмерная активация РААС (ренин-ангиотензин- альдостероновая система), по крайней мере локальной в почках;
- симпатическая гиперактивация;
- замедление эндотелийзависимой вазодилатации.
Эти механизмы определяют выбор антигипертензивных средств - ИАПФ (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента), блокаторы рецепторов ангиотезина II (БРА), петлевые диуретики, блокаторы симпатической системы.
Анемии как важному фактору прогрессирования ДН уделяется большое внимание в последние годы. В популяционном исследовании KEEP (Kidney Early Evaluation Program) анемия была определена у 30% пациентов с СД с почечной патологией, что в 2 раза превышала ее распространенность среди пациентов без СД (14%). Аналогичные данные были получены в клиническом исследовании PAERI (Prevalence of Anemia in Early Renal Insufficiency). Распространенность анемии среди больных с диабетом и почечной патологией и без диабета составила 52.7% и 39.4% соответственно. Наиболее важная причина анемии у больных СД с ДН
- снижение продукции эритропоэтина в перитубулярных клетках проксимальной части нефрона. Анемия превалирует у больных с ДН, она ассоциирована с сердечно-сосудистыми заболеваниями, ретинопатией; развивается задолго до нарушения фильтрационной функции почек (возможно, уже на стадии МАУ как проявление автономной нейропатии).
Таким образом, анемия как одно из серьезных осложнений ДН одновременно является и фактором ее прогрессирования, требующим патогенетической заместительной терапии на самых ранних стадиях.
Курение как независимый фактор риска развития и прогрессирования ДН определяется во многих клинических исследованиях как при СД 1 типа, так и СД 2 типа. Курение повышает риск развития МАУ, ускоряет темпы прогрессирования ДН до стадии протеинурии и ХПН. Курение при остром воздействии ведет к активации симпатической нервной системы, влияя на АД и почечную гемодинамику. Хроническое воздействие приводит к дисфункции эндотелия - подавлению продукции оксида азота и эндотелийзависимой вазодилатации, а также к гиперплазии клеток интимы сосудов.
Как было установлено, частота развития ДН у пациентов с СД увеличивается в зависимости от выкуриваемых сигарет и наибольшая при потреблении в день свыше 30 сигарет. Частота прогрессирования МАУ в стадию протеинурии среди курящих больных СД в 2,5 раза выше, чем в группе некурящих.
Диабетическая ретинопатия (ДР) обнаруживается почти в 90% случаев у больных СД 1 типа с протеинурией. Частота ее выявления зависит в основном, как и частота ДН, от длительности заболевания и качества компенсации. У больных СД 2 типа с протеинурией ДР выявляется реже
- примерно у 50%. Это может отражать наличие в почках патологических процессов, не зависящих от эффектов гипергликемии, а также различное время развития их и дифференцированный ответ на воздействие факторов, влияющих на прогрессивное снижение почечной функции. В исследовании RENAAL наличие ДР в качестве одного из базовых показателей ассоциировалось с более значимым риском прогрессирования почечной патологии - удвоения креатинина крови, достижения терминальной стадии ХПН. Сильнейшая корреляция между наличием ДР и достижением терминальной ХПН у больных СД 2 типа была подтверждена еще в ряде крупных исследований. Полученные данные позволяют рассматривать ДР у больных СД 2 типа как важный фактор риска прогрессирования почечной патологии и требуют мониторирования состояния глазного дна.
Риск развития нефропатии определенно детерминирован генетическими факторами. Только приблизительно у 40-50% пациентов как с СД 1 типа, так и СД 2 типа в последующем развивается ДН. Генетические факторы могут непосредственно влиять на развитие ДН и/или действовать совместно с генами, влияющими на кардиоваскулярные заболевания.