ФАРМАКОДИНАМИКА
Фармакодинамика изучает биохимические и физиологические эффекты воздействия ЛС на организм человека, механизм их действия и зависимость между концентрацией препарата и его эффектом.
Активность большинства сердечно-сосудистых средств главным образом обусловлена взаимодействием с ферментами, структурными или транспортными белками, ионными каналами, лигандами рецепторов к гормонам, нейромодуляторами и нейротрансмиттерами, а также
разрывом клеточной мембраны (общие анестетики) или химическими реакциями (колестирамин, связывающие ХС вещества, действующие как хелатные соединения). Связывание ферментов изменяет продукцию или метаболизм ключевых эндогенных субстанций: ацетилсалициловая кислота необратимо ингибирует фермент простагландинсинтазу (циклооксигеназу), благодаря чему предотвращает развитие воспалительного ответа; иАПФ препятствуют продукции ангиотензина II и одновременно подавляют деградацию брадикинина, в связи с чем повышается его концентрация и усиливается вазодилатирующий эффект; сердечные гликозиды подавляют активность H+, ^-АТФазы.
АГОНИЗМ И АНТАГОНИЗМ
Большинство препаратов выступают в качестве лигандов, которые связываются с рецепторами, ответственными за клеточные эффекты. Связывание с рецептором может вызывать его нормальную активацию (агонист, частичный агонист), блокаду (антагонист) или даже обратное действие (обратный или реверсивный агонист). Связывание лиганда (ЛС) с рецептором происходит по закону действия масс, а соотношение связывания и диссоциации можно использовать для определения равновесной концентрации связанных рецепторов. Ответ на применение препарата зависит от количества связанных рецепторов (оккупации). Зависимость между числом оккупированных рецепторов и фармакологическим эффектом обычно нелинейная.
Основные принципы взаимодействия "ЛС-рецептор" основаны на предположении, что агонист обратимо взаимодействует с рецептором и, следовательно, индуцирует его эффект. Антагонисты связываются с теми же рецепторами, что и агонисты, но обычно не обладают иными эффектами, кроме создания препятствия связыванию молекул агониста с рецептором и соответственно подавления эффектов, опосредуемых последним. Конкурентные антагонисты обратимо связываются с рецепторами. Если антагонисты способны ослабить максимальные эффекты агонистов, то антагонизм рассматривают как неконку-рентный или необратимый. По данным экспериментальной фармакологии, некоторые блокаторы рецепторов ангиотензина II 1-го типа (БРА) демонстрируют необратимые эффекты, но клиническая значимость этой находки дискутабельна, так как в интервале доз, рекомендуемых для клинического применения, необратимость эффектов БРА мала или незначима [1]. Концентрации агонистов и антагонистов у человека никогда не бывают столь высоки, как в эксперименте, и эффекты всех антагонистов по своему характеру в основном конкурентные, т.е. обратимые.
СПЕЦИФИЧНОСТЬ (СЕЛЕКТИВНОСТЬ) СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ПРЕПАРАТОВ
Специфичность молекулы определяется ее активностью в отношении одного рецептора, подтипа рецептора или фермента. В зависимости от терапевтической мишени можно достичь специфичности действия препарата в пределах сердечно-сосудистой системы. Например, поскольку потенциалзависимые кальциевые каналы лишь в незначительной степени влияют на тонус гладкомышечных клеток вен, блокаторы медленных кальциевых каналов служат селективными артериальными дилататорами [2]. Аналогично этому агонисты вазопрессина оказывают вазоконстрикторный эффект преимущественно на сосуды внутренних органов, поэтому их используют при лечении портальной гипертензии [3]. Силденафил (ингибитор фосфодиэстеразы V типа) оказывает дилатирующий эффект на сосудистое русло полового члена и легких, что может отражать экспрессию этого фермента в указанных сосудистых бассейнах [4]. Наряду с присутствием в органах-мишенях схожие по структуре рецепторы обнаружены и в других клетках и тканях. Будучи активированными, они приводят к развитию известных побочных эффектов: агонисты 5-HT1-рецепторов и вазопрессина вызывают коронарный спазм, ингибиторы фосфодиэстеразы V типа - системную гипотензию. Более того, при повышении дозы обычно происходит потеря специфичности. На рис. 11.1 представлена кривая "доза-ответ" для препарата, действующего на два рецептора, но с различной силой. Под действием малых доз ЛС рецептор А специфически активируется, но на фоне применения высоких доз (место схождения кривых) рецепторы А и В активируются в равной степени. Селективность препаратов относительна, а не абсолютна. Предполагают, что кардиоселективные антагонисты p-адренорецепторов (р- адреноблокаторы) должны влиять только на р1-адренорецепторы сердца, но в высоких дозах они также могут влиять на р2-адренорецепторы в бронхах и кровеносных сосудах, стимулируя, таким образом, бронхо- и вазоконстрикцию. Селективность препарата может быть представлена как соотношение относительной силы связывания различных антагонистов. Очевидно, что для направленной (таргетной) терапии необходимы препараты с высокой степенью селективности.

Рис. 11.1. Кривая дозозависимого эффекта воздействия на два рецептора: рецептор А специфически активируется низкими дозами, а при высоких дозах (место соединения кривых) эффективность активации рецепторов одинакова.