Фармакогеномика - направление фармакологии, изучающее влияние генетических изменений на чувствительность к препаратам и связь экспрессии гена или нуклеотидного полиморфизма (SNPs) с эффективностью ЛС или его токсичностью. Цель фармакогеномики - развитие рационального подхода к медикаментозному лечению с учетом генотипа пациента, что позволяет гарантировать максимальную эффективность при минимальных отрицательных последствиях. Такие подходы открывают новые горизонты "персонифицированной" медицины, в рамках которой назначение ЛС и их сочетаний подбирают в соответствии с уникальной генетикой человека.
Фармакогеномика изучает весь генотип человека, в то время как фармакогенетика - взаимодействие единичных генов с ЛС. Данные по фармакогеномике доступны на Интернет-сайте Pharmacogenetics and Pharmacogenomics Knowledge Base (База данных по фармакогенетике и фармакогеномике; http://www.pharmgkb.org).
Вопрос об использовании генетической информации в клинической практике все еще обсуждается. Одна из проблем применения фармакогенетики - отсутствие алгоритма назначения и технической базы для проведения генетического анализа. До настоящего времени не идентифицирован полиморфный вариант, дающий объективную оценку эффективности тех или иных сердечнососудистых препаратов.
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ФАРМАКОКИНЕТИКИ
Существует около 60 различных генов CYP. Современный список генетических вариаций CYP представлен в Интернете (http://www.imm.ki.se). Наиболее изученный CYP-обусловленный лекарственный метаболизм реализуется ферментами подклассов CYP2D6, CYP3A и CYP2C. Людей с генетически детерминированной низкой активностью CYP2D6 или полным отсутствием таковой называют медленными метаболизаторами, тогда как лиц с полностью сохранной функцией этого фермента - быстрыми метаболизаторами. Медленные метаболизаторы входят в группу повышенного риска развития пролонгированного терапевтического эффекта препарата или его высокой токсичности. У быстрых метаболизаторов, в свою очередь, не всегда возможно достижение терапевтических доз. Например, инактивация p-адреноблокатора метопролола у медленных метаболизаторов снижена, что приводит к риску развития гипотензии или брадикардии. Блокаторы медленных кальциевых каналов и статины метаболизируются группой CYP3A, антикоагулянты группы антагонистов витамина K - CYP2C.
Ферментативный метаболизм - не единственная детерминанта фармакокинетики. Лекарственным переносчикам, разделяемым на системы захвата и выведения, отводят особую роль в установлении распределения препарата, его всасывания в кишечнике и экскреции почками. Так, полиморфизм ABCB1 (P-гликопротеин) связан с более высоким риском развития токсичности дигоксина.
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ФАРМАКОДИНАМИКИ
Существует ряд фармакологических мишеней, таких как рецепторы, ферменты, ионные каналы, липопротеины, факторы коагуляции, и пути сигнальной трансдукции. Они могут иметь различную последовательность генов, что влияет на эффект применяемого ЛС. Можно привести несколько примеров такого полиморфизма: а-аддукцин (Gly460Trp), ангиотензиноген (Met235Thr), рецептор ангиотензина II 1-го типа (A1166C), АПФ (вставка или делеция ACE I/D), переносчик ХС (CETP; B1/B2), аполипопротеин E (APOE; E2/E4), V фактор Лейдена (Arg506Gln) и ген гликопротеина IIIa (GPIIIa; P|A1/A2 polymorphism). Проведено множество исследований, направленных на обнаружение генов, влияющих на эффекты действия статинов. Был установлен незначительный
вклад полиморфизма ГМГ-КоА-редуктазы и генов APOE, но эти результаты требуют ратификации в более крупных исследованиях. Даже в случае подтверждения этой теории эффекты, вероятно, будут незначительными и не приведут к изменениям в применении этой группы препаратов.
ВАРФАРИН
В отношении варфарина подобрана самая богатая база генетических исследований. Генетические вариации объясняют различия в дозах, назначаемых пациентам: генетика объясняет две трети из 30-60% всех вариаций требуемой дозы, зависящих от генетических, демографических и клинических факторов. Была установлена четкая зависимость между дозозависимым эффектом варфарина и двумя генами белков CYP2C9 и VKORC1. Первый из них отвечает за метаболизм варфарина, а посредством другого препарат реализует свое действие. Существуют два варианта белка CYP2C9, не способных полностью метаболизировать варфарин, - CYP2C9*2 и CYP2C9*3. Установлено, что вариант CYP2C9*3 обладает значительно меньшей активностью по сравнению с CYP2C9*2, поэтому носители этих аллелей нуждаются в меньших дозах препарата, что повышает риск развития передозировки и кровотечения (особенно на начальных этапах лечения). Таким образом, генотип CYP2C9 связан с кровотечениями [29]. Варфарин реализует свой антикоагулянтный эффект посредством ингибирования фермента витамин К-редуктазы (VKOR) и приводит к уменьшению восстановления витамина К. Оказалось, что кинетика и метаболизм варфарина у лиц-носителей генотипа VKORC1AA существенно изменяется. Им требуются значительно более высокие ежедневные дозы препарата, чем носителям генотипов GA или GG. Вариации генов белков CYP2C9 и VKORC1 реализуют около 55% изменчивости ежедневной потребности в антикоагулянте. Потребность в ежедневной дозе варфарина у пациентов с полиморфизмом VKORC1, GA, и GG составляет 75% таковой у пациентов с генотипом AA.
Средняя доза, необходимая пациентам, гомозиготным по GG, выше, чем у носителей аллели GA и ниже всего у лиц, гомозиготных по аллели АА. Была обнаружена корреляция между этнической принадлежностью и активностью CYP: у 10% лиц кавказского и афроамериканского происхождения она снижена.
Вопрос о том, когда и как использовать данные генетического анализа в отношении варфарина, все еще обсуждается. Одна из основных проблем - отсутствие четкого алгоритма исследования.
АНТИАГРЕГАНТЫ
Резистентность к ацетилсалициловой кислоте рассматривают в качестве возможной причины отсутствия эффекта от ее применения, высокого риска развития тромбоза, ИМ, инсульта и увеличения сердечно-сосудистой смертности. Реакция тромбоцита на применение ацетилсалициловой кислоты зависит от комплекса фенотипических особенностей, обусловленных целым рядом генов и молекулярных механизмов. Зависимость эффекта коррелирует с активностью фермента ЦОГ1, чем отчасти можно объяснить вариабельность активности препарата, но специфический ген, ответственный за эти механизмы, не идентифицирован [30].
Клопидогрел - пролекарство, требующее для перехода в активную форму - 2-оксиклопидогрел - участия ферментов-оксигеназ (CYP3A4 и другие ферменты семейства CYP). Активная форма препарата ингибирует АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов посредством блокирования рецептора P2Y12. По данным авторов, ответ на прием клопидогрела в 4-30% случаев развивается в течение 24 ч. В качестве причины подобного изменения чувствительности к препарату рассматривают его взаимодействие с субстратами и ингибиторами CYP3A4, а также полиморфизм путей фармакокинетики и фармакодинамики клопидогрела [31].
в-АДРЕНОБЛОКА ТОРЫ
Установлен множественный полиморфизм p-адрено-рецепторов, что объясняет различную выраженность антигипертензивного и кардиопротективного действия p-адреноблокаторов, но генетическое тестирование каждого пациента, получающего препараты этой группы, в широкой клинической практике нецелесообразно.
И р1-, и р2-подтипы адренорецепторов полиморфны. Выделяют два основных варианта гена р1- адрено-рецепторов (Ser49Gly и Arg389Gly) и три варианта гена р2-адренорецепторов (Arg16Gly, Gln27Glu и Thr164Ile). Они не играют существенной роли при таких ССЗ, как гипертензия, коронаропатия и хроническая СН. Тем не менее пациенты, гомозиготные по аллели Arg389, вероятно, обладают высокой чувствительностью рецепторов, в то время как носители гомозиготного полиморфизма Gly389 - низкой или отсутствием таковой. Наконец, полиморфизм р2- адренорецепторов типа Arg16Gln27, вероятно, обусловливает чувствительность к агонистиндуцированной десенситизации и коррелирует с низкой частотой распространенности СН.
Для подтверждения этих данных и оценки их клинической значимости требуется проведение крупных исследований.
Пациенты с повышенной экспрессией гена p-адрено-рецепторов могут иметь высокие базальные значения ЧСС и АД и при этом демонстрировать большую чувствительность к р- адреноблокаторам.
Фармакокинетика некоторых p-адреноблокаторов (метопролол, карведилол, тимолол, пропранолол) может зависеть от полиморфизма гена белка CYP2D6. Так, у пациентов с низким метаболизмом карведилола (5-10% лиц кавказского происхождения) обнаруживают более высокую концентрацию препарата в крови. Фармакодинамические факторы в большей степени, чем фармакокинетические, определяют эффективность лечения p-адреноблокаторами, поэтому оптимальную дозу любого препарата следует подбирать строго индивидуально.