Почки, экскретирующие водорастворимые субстанции, - основной экскреторный орган. Билиарная система вносит вклад в экскрецию, когда препарат не реабсорбируется из ЖКТ. Обычно экскреция через кишечник, слюну, пот, грудное молоко и выдыхаемый воздух незначительна (за исключением испарения летучих анестетиков). Выделение ЛС через грудное молоко, незначимое для матери, может оказывать влияние на ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Метаболизм в печени часто вызывает поляризацию препаратов, увеличивая их водорастворимость и облегчая экскрецию образующихся метаболитов.
ПОЧЕЧНАЯ ЭКСКРЕЦИЯ
Почечная фильтрация ответственна за экскрецию большинства ЛС. С возрастом почечная экскреция препаратов снижается, и к достижению возраста 80 лет клиренс обычно снижается в два раза по сравнению с таковым в возрасте 30 лет. ЛС, связанные с протеинами плазмы, продолжают циркуляцию. Гломерулярный фильтрат содержит только несвязанные ЛС. Закисление мочи увеличивает реабсорбцию, уменьшает экскрецию слабых кислот и реабсорбцию слабых оснований. Ощелачивание мочи приводит к противоположному эффекту. Препараты конкурируют друг с другом за интенсивность секреции. Так, например, секрецию дофетилида почечными канальцами могут ингибировать циметидин, триметоприм и кетоконазол.
ПЕЧЕНОЧНАЯ ЭКСКРЕЦИЯ
Некоторые препараты и их метаболиты интенсивно экскретируются в желчь. Вещества с молекулярной массой более 300 и имеющие как полярные, так и липофильные группы, с большей вероятностью экскретируются в желчь. Меньшие молекулы обычно экскретируются в незначительном количестве. Конъюгация, в частности, с глюкуроновой кислотой облегчает экскрецию с желчью. Препараты, секретирующиеся в желчь, реабсорбируются из кишечника. Они выводятся из организма с желчью только в том случае, если печеночно-кишечный цикл неполный, т.е. какое-либо из секретированных средств не реабсорбируется из кишечника.
ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ДЕЙСТВИЯ И ВРЕМЯ ВЫВЕДЕНИЯ (РАЗРУШЕНИЯ)
Продолжительность действия препарата зависит от периода его полужизни - времени, необходимого для потери половины фармакологической активности ЛС. Биологическая полужизнь определяется полувыведением, но у некоторых препаратов эти характеристики существенно различаются. Полувыведение главным образом определяется метаболизмом ЛС, его распределением и экскрецией, но по концентрации введенного вещества в плазме не всегда можно прогнозировать продолжительность его действия. Многие препараты могут покидать кровоток и не определяться в крови или оставаться в тканях и специфически связываться с селективными рецепторами.
Необходимо иметь представление о константе равновесной диссоциации (Kd). Молекулы, прочно связанные с рецепторами (низкая константа равновесной диссоциации), и несокрушимые антагонисты имеют тенденцию к большей длительности действия, чем можно было бы ожидать на основании периода полувыведения. Поскольку оценка биологической полужизни иногда затруднительна, рассмотрение зависимости "эффектив-ность-время" может быть информативнее, чем оценка профилей концентрации в зависимости от времени.
Определение соотношения "впадина-пик" - метод оценки зависимости "эффект-время" для антигипертензивных препаратов. Рекомендации по его правильному применению предписывают проведение повторных традиционных измерений АД, проводимых в стандартизированных условиях, как на пике, так и при максимально низкой концентрации препарата. Соотношение между средними значениями этих многократных измерений на пике и во впадине должно обеспечить надежный и воспроизводимый индекс распределения эффективности препарата в зависимости от времени.
ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРЕПАРАТОВ
Для получения желаемого ответа на препарат необходимо получить его целевую концентрацию в плазме крови. Существует ряд факторов, определяющих достижение этой цели, в том числе межиндивидуальные различия в дозозависимом ответе на медикаментозное лечение, возникающие вследствие отличий в метаболизме или выведении препарата (фармакокинетике) или физиологических различий рецепторов либо систем-мишеней (фармакодинамике).
Фармакокинетические факторы определяют концентрацию препарата на пике и в устойчивой стадии кривой, и в результате индивидуальных различий в абсорбции, распределении, метаболизме и экскреторном клиренсе они не могут поддерживаться на одном уровне. Причины вариабельности концентрации препаратов у целевой популяции пациентов, получающей клинически значимые дозы ЛС, исследует один из разделов фармакокинетики - популяционная фармакокинетика. Демографические, патофизиологические и терапевтические особенности пациента (например, масса тела, экскреторная и метаболическая функция, сопутствующее лечение) могут влиять на зависимость дозы от концентрации. Так, например, на стадии плато концентрации препаратов, экскретирующихся преимущественно почками, обычно выше у больных с почечной недостаточностью, чем у пациентов с нормальной почечной функцией, получающих ЛС в тех же дозах. Популяционная фармакокинетика определяет и идентифицирует измеряемые патофизиологические факторы, приводящие к изменению зависимости дозы от концентрации препарата, исследует степень этих изменений и, если они ассоциируются с клинически значимыми сдвигами в терапевтическом индексе, модифицирует дозирование препарата. Например, поскольку ответ на п/к введение нефракционированного гепарина натрия вариабелен в силу непрогнозируемой абсорбции и связывания с белками, лечение контролируют с помощью определения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). Низкомолекулярные гепарины обладают значительно более надежной абсорбцией и прогнозируемо взаимодействуют с белками, следовательно, их можно назначать в дозе, зависящей исключительно от массы тела, а не от времени свертывания крови.
Еще одним примером вариабельности эффекта лечения служит низкорениновая гипертензия, часто возникающая у пациентов афрокарибского происхождения. Она отличается развитием слабого ответа на препараты, блокирующие РАС (p-адреноблокаторы, иАПФ, БРА), когда их назначают в монотерапии [17].
В качестве факторов, способных изменять метаболизм ЛС, выделяют и генетические причины. Примером того, как дефект одного гена существенно влияет на терапевтическую эффективность, служат пациенты с дефектом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, склонные к развитию гемолитических анемий в ответ на применение окисляющих препаратов (например, противомалярийных средств) [18]. Последующие части этой главы будут посвящены исключительно фармакогенетике сердечно-сосудистых препаратов (см. "Фармакогеномика, фармакогенетика и сердечно-сосудистые препараты").
Наконец, вариации ответа на лечение могут быть вызваны искусственно: пациент может не быть привержен лечению в связи с отсутствием очевидных изменений в своем состоянии. Такая ситуация нередка и при лечении ССЗ.
В случае лечения варфарином значение могут иметь все вышеописанные механизмы вариабельности дозы: фармакокинетику препарата могут изменять бытовые причины (например, прием пищи), антагонизм с эндогенным витамином К или отличия в метаболизме вследствие генетических влияний (вариации в гене фермента цитохрома CYP2C9, определяющего метаболизм варфарина, ответственны за различия в эффективности препарата и, как следствие, склонности к кровотечениям) [15]. Наконец, отсутствие приверженности лечению - одна из ведущих причин отсутствия ответа или его неадекватности при использовании антикоагулянтов. Биохимический мониторинг действия препарата - один из путей достижения целевой дозы. В случае приема внутрь антагонистов витамина К доказанным надежным биологическим маркером их эффективности считают показатель международного нормализованного отношения (МНО).
Среднее значение зависимости "доза-эффект" препарата определяют, исходя из совокупности индивидуальных кривых отдельных пациентов, поэтому во избежание передозировки у конкретного больного общепринятой практикой служит титрование дозы в начале лечения. Например, пожилые пациенты часто более чувствительны к эффекту вазодилататоров, чем молодые, и поэтому лечение у них начинают с назначения меньших доз.
КЛАССОВЫЙ ЭФФЕКТ
Большинство достижений в лечении ССЗ связаны с обнаружением новых молекулярных мишеней и новых молекул, модулирующих их функции. Тем не менее на сегодняшний день для новых химических веществ более характерно копирование действия известных препаратов. Практикующий врач имеет возможность выбирать из множества представителей иАПФ, БРА, р- адреноблокаторов, блокаторов медленных кальциевых каналов и пяти представителей статинов. Основная причина быстрого увеличения числа похожих ЛС состоит в том, что коммерческие фармацевтические компании стремятся занять свой сегмент рынка, особенно если он велик, как в случае сердечно-сосудистых препаратов.
Важной предпосылкой к разработке новых агентов известного класса считают то обстоятельство, что их эффективность служит результатом класс-эффекта. Маркетинговые исследования подчеркивают, что различия между препаратами, принадлежащими к одному классу, минимальны, поэтому трудно ожидать, что ЛС со схожим механизмом действия будут иметь существенно отличный эффект. История изъятия церивастатина° демонстрирует, что не все статины одинаковы. Следует учитывать, что регулирующие и компенсационные организации могут использовать класс-эффект для того, чтобы назначить использование наиболее дешевого препарата какого-либо класса, но его выбор должен быть основан на результатах соответствующих клинических исследований. Только они представляют точные доказательства относительно соотношения "риск-польза" и эффективности применения ЛС в конкретной дозе. Среди препаратов одного класса необходимо выбирать средство с наивысшим уровнем доказательности по результатам исследований.