ИНГИБИТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ-5
Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 изменили подход к лечению ЭД [48]. Механизм их действия обусловлен блокадой фосфодиэстеразы-5, метаболизирующей циклический гуанозин 3'5'- монофосфат (цГМФ), что приводит к повышению кровотока в половом члене и восстановлению эректильной функции. Они не инициируют эрекцию, и для достижения эрекции необходимо сексуальное возбуждение (рис. 15в.1). Они не являются афродизиаками.

Рис. 15в.1. А - приводя к распаду циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), фосфодиэстераза-5 уменьшает расслабление гладких мышц, что при влиянии на кровоток в артериях полового члена может проявиться эректильной дисфункцией. Б - ингибиторы фосфодиэстеразы-5 уменьшают распад цГМФ, продлевая расслабление гладкомышечных клеток, что приводит к улучшению кровотока в артериях полового члена. В случае приема нитратов сосудорасширяющий эффект может быть чрезмерным и охватывать все сосудистое русло, что в результате может привести к выраженной гипотонии.
Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 оказывают мягкое нитратоподобное действие на гемодинамику (силденафил первоначально создавался с целью лечения стабильной стенокардии). Поскольку фосфодиэстераза-5 находится в гладкомышечных клетках всей сосудистой сети, а NO/цГМФ участвуют в регуляции АД, ингибиторы фосфодиэстеразы-5 оказывают умеренное гипотензивное действие. У здоровых мужчин одна доза 100 мг силденафила временно снижала АД в среднем на 10/7 мм рт.ст. с возвращением к исходным значениям через 6 ч после приема препарата [49]. Влияния на ЧСС выявлено не было. Поскольку оксид азота является важным нейромедиатором всего сосудистого русла и участвует в регуляции тонуса гладких мышц сосудов, может произойти синергическое и клинически важное взаимодействие с пероральными или сублингвальными нитратами, что может привести к выраженному снижению АД [50]. Механизм включает сочетание повышенного образования цГМФ, когда нитраты активируют гуанилатциклазу, со снижением распада цГМФ в результате действия ингибиторов фосфодиэстеразы-5. Следовательно, одновременное применение ингибиторов фосфодиэстеразы-5 и нитратов противопоказано, и эта рекомендация распространяется также на другие доноры оксида азота, такие как никорандил. Клинические руководства рекомендуют прием сублингвальных нитратов только через 12 ч после приема ингибиторов фосфодиэстеразы-5 силденафила или варденафила; тадалафил, который имеет большой период полураспада, перестает взаимодействовать с нитратами только через 48 ч [3]. Пероральные нитраты не оказывают значимого прогностического эффекта, и их прием может быть прекращен при назначении, если необходимо, альтернативных ЛС [51]. После прекращения приема пероральных нитратов и при условии отсутствия клинического ухудшения можно безопасно использовать ингибиторы фосфодиэстеразы-5. Рекомендуется, чтобы интервал времени до использования ингибиторов фосфодиэстеразы-5 соответствовал пяти интервалам полувыведения, т.е. 5 дням в случае применения наиболее распространенных пероральных нитратов, принимаемых однократно в сутки.
СИЛДЕНАФИЛ (ВИАГРА*)
Силденафил стал первым пероральным средством для лечения ЭД и в настоящее время является наиболее изученным препаратом [52]. Опыт успешного применения составил 80% или больше у больных с ССЗ, без каких-либо указаний на переносимость. У пациентов с сахарным диабетом, факторами риска или без них, у которых патофизиологические процессы более сложные, положительный эффект отмечен в среднем в 60% случаев. К настоящему времени в рандомизированных, открытых исследованиях, а также исследованиях амбулаторного наблюдения не было выявлено связи приема силденафила с повышением риска развития ИМ, инсульта или смертельных исходов.
Не получено данных об ишемии у пациентов со стабильной стенокардией, вызываемой по механизму обкрадывания, а в одном большом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании силденафил в дозе 100 мг уменьшил проявления ишемии и увеличил время выполнения физических нагрузок [53]. Исследования влияния силденафила на гемодинамику у мужчин с тяжелыми проявлениями ИБС не выявили каких-либо неблагоприятных эффектов на сердечно-сосудистую систему, к тому же отмечено потенциально положительное влияние препарата на коронарный резерв [54]. В исследовании, в котором принимали участие пациенты с сахарным диабетом и без него, отмечено улучшение эндотелиальной функции как за короткий срок, так и в течение длительного перорального приема, что говорит о более широких эффектах, а не только в рамках лечения эректильной дисфункции. Также было показано, что силденафил ослабляет стимуляцию активности тромбоцитарных IIb/IIIa-рецепторов [48]. У пациентов с повышенным АД, получавших моно- или комбинированную терапию, в основном не наблюдалось увеличения числа побочных эффектов, за исключением тех, кто получал доксазозин, являющийся неселективным антагонистом а-адренорецепторов. Редкие случаи постуральных эффектов при лечении силденафилом возникали в случае его приема в течение 4 ч после приема 4 мг доксазозина, в связи с чем для предотвращения нежелательного взаимодействия необходимо предупреждать пациентов о соблюдении временного интервала между приемом препаратов [55]. Была доказана эффективность силденафила у пациентов с ХСН, расцененных как подходящие для лечения эректильной дисфункции; распространенность эректильной дисфункции у стационарных больных с ХСН составляет 80%, что имеет весьма существенное клиническое значение [56]. В среднем доза силденафила составляет 50 мг; начальная доза 25 мг рекомендуется для лиц старше 80 лет в связи с медленным выведением препарата. Начало действия через 30-60 мин после приема с максимальным эффектом от 1 до 12 ч. Доза 100 мг показана пациентам с сахарным диабетом. Лучшему действию препарата способствуют прием его натощак и воздержание от алкогольных напитков и курения. Силденафил в дозе 100 мг не имеет никаких неблагоприятных кардиальных эффектов в дополнение к тем, которые связаны с приемом 50 мг, и должен быть назначен, если четырехкратные попытки назначения 50 мг оказались неэффективны.
Побочные эффекты, как правило, имеют легкое течение (табл. 15в.5), и их частота сопоставима с таковыми у плацебо в рандомизированных исследованиях.
Таблица 15в.5. Частые побочные эффекты ингибиторов фосфо-диэстеразы-5 (из описаний препаратов)

Побочный эффект	Силде-нафил	Тада-лафил	Варде-нафил
Головная боль	12,8%	14,5%	16%
Приливы	10,4%	4,1%	12%
Диспепсия	4,6%	12,3%	4%
Заложенность носа	1,1%	4,3%	10%
Сонливость	1,2%	2,3%	2%
Нарушения зрения	1,9%		lt;2%
Боль в спине		6,5%
Миалгия		5,6%

Короткий период полураспада у силденафила делает его препаратом выбора у пациентов с более тяжелыми ССЗ, что позволяет рано начать поддерживающее лечение в случае возникновения неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.
ТАДАЛАФИЛ (СИАЛИС*)
Действие тадалафила также интенсивно исследовалось у больных с сердечно-сосудистой патологией, и результаты показали сопоставимые с силденафилом эффективность и безопасность. В исследованиях не было выявлено неблагоприятных эффектов на сократимость сердца, реполяризацию желудочков и пороги развития ишемии. Его гипотензивный эффект оказался таким же, как у доксазозина в дозе 8 мг, в связи с чем следует применять его с осторожностью: так как гипотензия не развивается, если больной находится в лежачем положении, а у тадалафила длительный период полураспада, рекомендуется принимать его утром, доксазозин - вечером. Тадалафил не взаимодействует с селективным блокатором а- адренорецепторов тамсулосином, который может быть назначен как альтернатива доксазозину при доброкачественной гиперплазии простаты. Действие тадалафила начинается через 30 мин после приема, но пик активности наступает через 2 ч. Действие продолжается до 36 ч и не зависит от приема пищи. Препарат назначается в дозе 10-20 мг. Рекомендуемая начальная доза 10 мг, которая должна корректироваться в соответствии с реакцией больного и побочными эффектами. Побочные эффекты обычно незначимы и соответствуют таковым у плацебо.
Тадалафил улучшал эрекцию на 67 и 81% у мужчин, принимавших соответственно 10 и 20 мг препарата, по сравнению с 30% в контрольной группе, получавшей плацебо [59]. Также тадалафил улучшал эрекцию в подгруппах больных, трудно поддающихся лечению. У больных сахарным диабетом улучшение эрекции было отмечено у 64% больных, а в контрольной группе - только у 25%.
Из-за длинного периода полураспада тадалафил не следует рассматривать как препарат первой линии выбора у больных с ССЗ. Однако так как 80% больных с ССЗ стратифицируются как больные с низким риском, этот препарат в действительности представляет альтернативу для большинства пациентов.
Сейчас тадалафил одобрен и разрешен к применению в качестве препарата для ежедневного приема (в дозах 2,5 и 5 мг), эффективность которого доказана [60].
ВАРДЕНАФИЛ (ЛЕВИТРА*)
Поскольку варденафил имеет очень похожую химическую структуру с силденафилом, неудивительно, что он имеет аналогичное терапевтическое действие. В одном исследовании сообщалось об отсутствии ухудшения состояния у больных со стабильной ИБС, получавших варденафил в дозе 20 мг. Прием препарата в дневное время неэффективен из-за короткого периода полужизни препарата.
Варденафил оказывает эффект через 30 мин после приема. Его действие уменьшается после приема тяжелой жирной пищи. Он назначается в дозе 5, 10 и 20 мг. Рекомендуемая начальная доза 10 мг, которая в дальнейшем корректируется в зависимости от эффективности и наличия побочных эффектов. Побочные эффекты обычно незначительные и проходят самостоятельно, как и при приеме плацебо.
В исследовании по влиянию дозировки препарата на эффективность после приема препарата в течение 12 нед установлено, что улучшение эрекции возникает у 66, 76 и 80% больных, получавших 5, 10 и 20 мг варденафила соответственно, в сравнении с улучшением у 30% мужчин, получавших плацебо. Варденафил также улучшает эрекцию в подгруппах больных, не поддающихся лечению. У больных сахарным диабетом улучшение эрекции наблюдается у 72% больных в сравнении с 13% в группе плацебо.
БЕЗОПАСНОСТЬ В ОТНОШЕНИИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ
Результаты клинических и постмаркетинговых исследований силденафила, тадалафила и варденафила показали, что увеличение частоты развития ИМ у больных, получавших эти препараты, по сравнению с другими мужчинами этого же возраста отсутствует [64]. Ни один из ингибиторов фосфодиэстеразы-5 не оказывал неблагоприятного эффекта на порог развития ишемии во время нагрузки у мужчин со стабильной стенокардией. Аналогичные данные получены и в отношении легочной гипертензии, и ХСН [65].
Органические нитраты (нитроглицерин, изосорбида мононитрат, изосорбида динитрат) и другие нитрат-содержащие препараты, используемые для лечения стенокардии, а также амилнитрит совершенно несовместимы с ингибиторами фосфодиэстеразы-5. Их совместное назначение приводит к увеличению уровня цГМФ в клетках, непредсказуемому падению АД и симптомам артериальной гипотензии. Продолжительность взаимодействия органических нитратов с ингибиторами фосфодиэстеразы-5 для конкретных ингибиторов фосфодиэстеразы-5 и нитратов изучается.
Если у больного, принимающего ингибиторы фосфо-диэстеразы-5, развивается загрудинная боль, нитроглицерин должен быть назначен не ранее чем через 12 ч в случае приема силденафила (или варденафила, у которого период полужизни 4 ч) и не ранее чем через 48 ч в случае применения тадалафила (период полужизни 17,5 ч). Если у больного развивается стенокардия во время приема ингибиторов фосфодиэстеразы-5, он должен быть информирован о необходимости прекратить половую активность и принять вертикальное положение, тогда образование пула в венозном русле будет имитировать венодилатирующее действие нитратов. Если боль сохраняется, необходимо под врачебным наблюдением в условиях стационара назначить другие препараты либо осуществить в/в введение нитратов под строгим врачебным контролем.
Совместное назначение ингибиторов фосфоди-эсте-разы-5 с антигипертензивными средствами (иАПФ, БРА, блокаторы медленных кальциевых каналов, p-адрено-блокаторы, диуретики) может привести к небольшому усилению гипотензивного эффекта, что обычно несильно выражено. В целом побочные эффекты ингибиторов фосфодиэстеразы-5 не усиливаются на фоне антигипертензивной терапии, даже когда больной получает комбинированную антигипертензивную терапию.
ПАРЕНТЕРАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ
Непосредственные внутрикавернозные инъекции вазодилататоров начали применять в 1980 г. Простагландин-Е1 является веществом, вырабатываемым в организме, которое приводит к расслаблению клеток мышечной оболочки и расширению артериол, увеличивая кровоток в пенисе. Алпростадил* - коммерческое название лекарственной формы простагландина-Е1, действие которого развивается в течение 5-15 мин, а возникающая при этом эрекция длится обычно дольше 30 мин, а иногда и несколько часов [66]. Начальная доза алпростадила* составляет 1,25 мкг, она может быть увеличена до 40 мкг в зависимости от эффекта. Важно информировать больного о правильной технике инъекции, больные с нарушением двигательной активности в руках (вследствие артрита суставов кисти, тремора) нуждаются в помощи партнера при выполнении инъекции. Известно, что проведение инъекции может быть частью сексуальной активности. После
введения препарата и удаления иглы место инъекции необходимо плотно прижать и аккуратно помассировать для лучшего распределения препарата в пенисе в течение примерно 30 с. В случае приема антикоагулянтов место инъекции необходимо прижимать в течение 5-10 мин.
Эрекция в результате действия алпростадила* возникает без стимуляции, но стимуляция может усилить ее выраженность. Иногда эрекция может быть болезненной, но ощущения, как правило, соответствуют испытываемым при естественной эрекции. Препарат не следует применять чаще, чем 1 раз в 4 дня.
Алпростадил* эффективен более чем в 80% случаев, и его применение сопровождается возобновлением спонтанных эрекций у 35% больных. Он эффективен и безопасен у больных с сахарным диабетом, которые получают инсулинотерапию. Несмотря на высокую эффективность, частота отказа от лечения алпростадилом довольно высока, что чаще всего связано с локальными болевыми ощущениями и потерей спонтанных эрекций.
ВНУТРИУРЕТРАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ
Внутриуретральная терапия алпростадилом* является альтернативой инъекционной терапии [67]. Система для внутриуретрального введения лекарств предназначена для однократного использования и подразумевает введение пилюли 1,4 мм в диаметре с помощью ручного устройства после мочеиспускания и примерно за 15 мин до полового акта. Как и при использовании инъекционной терапии, больной должен быть информирован о правильной технике введения препарата. Больные должны получать начальную дозу 250 мкг препарата с постепенным титрованием в интервале 125-1000 мкг под врачебным контролем до тех пор, пока эффект не станет достаточным. Дозы препарата для внутриуретральной терапии значительно выше, чем для инъекционной терапии, так как препарат распределяется в общем объеме циркулирующей крови.
В течение суток разрешается использовать не более 2 доз. Необходимо подобрать подходящую для больного дозу, при которой улучшение достигалось бы в 60%, хотя в исследовании с парентеральным введением этот показатель снижался до 43% (парентеральное лечение получали 70%).