Кортикостерома
Кортикостерома — гормонально-активная опухоль коры надпочечников, приводящая к эндогенному гиперкортицизму; проявляется в виде синдрома Иценко — Кушинга. Эта опухоль встречается у 25—30 % пациентов с признаками тотального гиперкортицизма и занимает по частоте первое место среди всех новообразований коркового слоя надпочечников. Симптомы не зависят от размера опухоли. Имеет значение только ее гормональная активность.
Различают доброкачественные (светлоклеточные, темноклеточные, смешанноклеточные, гигантоклеточные аденомы) и злокачественные (аденокарциномы) кортикостеромы.
Обычно кортикостерома поражает один надпочечник. В связи с избыточной продукцией кортикостероидов корковый слой контралатерального надпочечника атрофируется. В 50 % случаев, особенно у лиц молодого возраста, опухоль имеет злокачественный характер. Ее диаметр варьирует от 2—3 до 20 см и более; соответственно колеблется масса опухоли — от нескольких граммов до 2—3 кг. Между размером, массой и характером роста опухоли существует определенная зависимость. Если масса опухоли не достигает 100 г, а диаметр — 5 см, то она, как правило, бывает доброкачественной.
Аденомы коры надпочечника покрыты хорошо васкуляризированной тонкой фиброзной капсулой, чаще всего округлой формы. Цитоплазма опухолевых клеток богата липидами. Встречаются также опухоли, особенно у больных с повышенным уровнем андрогенов в крови, с примесью клеток, сходных с клетками сетчатой зоны. В отдельных опухолях имеются участки, образованные элементами клубочковой зоны. У таких больных развиваются признаки гиперальдостеронизма. Очень редко аденомы целиком образованы клетками с оксифильной цитоплазмой, содержащей разнообразное количество липофусцина, придающего опухоли черный цвет. Такие аденомы называют черными.
Злокачественные опухоли обычно крупные, мягкие, покрытые тонкой, богато васкуляризированной капсулой. Под ней обнаруживаются островки атрофированной коры надпочечника. На разрезе опухоли имеют пестрый вид с многочисленными участками некрозов, свежих и старых кровоизлияний, кальцификатов, кистозных зон.
Патогенез. В основе симптомов заболевания лежит повышенная секреция опухолевыми клетками кортизола, кортикостерона, альдостерона и андрогенов. Хроническая длительная кортизолемия приводит к развитию симп- томокомплекса гиперкортицизма.
Атрофия мышечной ткани и появление красных полос на коже живота и бедер обусловлены нарушением белкового обмена. Атрофические процессы затрагивают поперечнополосатую мускулатуру и особенно заметны в мышцах верхних и нижних конечностей.
Для гиперкортицизма характерны покраснение, мраморность, истончение и сухость кожных покровов. Они связаны как с полицитемией, так и с атрофией кожи, вызванной повышенным катаболизмом и снижением синтеза коллагена. Истончение кожи и быстрое отложение жира приводят к появлению полос растяжений (стрий). Они обнаруживаются у подавляющего большинства больных и обычно возникают раньше других симптомов или одновременно с ними. Однако их отсутствие не исключает синдрома гиперкортицизма. Нарушение белкового обмена приводит к увеличению выделения азота с мочой, снижению уровня альбуминов в крови.
Характерным симптомом гиперкортицизма является мышечная слабость, которая объясняется дистрофическими изменениями мышц и гипо- калиемией. Содержание калия в плазме, эритроцитах, мышечной ткани (в том числе в миокарде) значительно снижается.
Патогенез артериальной гипертензии при гиперкортицизме весьма сложен. Несомненную роль играют нарушения центральных механизмов регуляции сосудистого тонуса. Важное значение имеет также гиперсекреция стероидов с выраженной минералокортикоидной активностью (кортикостерона и альдостерона). Нарушение функции ренин-ангиотензиновой системы приводит к развитию стойкой гипертензии. Длительная гиперпродукция кортизола ведет к увеличению содержания ренина. Потеря калия мышечными клетками изменяет сосудистую реактивность и вызывает повышение сосудистого тонуса. Определенную роль в патогенезе гипертензии играет также потенцирование глюкокортикоидами эффекта катехоламинов и других биогенных аминов.
Катаболическое действие глюкокортикоидов на костную ткань обусловливает уменьшение массы костей и содержания в них органических веществ — коллагена и мукополисахаридов; активность ЩФ падает. Снижается и способность костной ткани фиксировать кальций. Значительная роль в возникновении остеопороза (ОП) принадлежит снижению абсорбции кальция в ЖКТ, что связано с торможением процессов гидроксилирования кальциферола. Выведение большого количества кальция почками способствует нефрокальцинозу, вторичному пиелонефриту и развитию почечной недостаточности.
В патогенезе стероидного диабета большое значение имеют относительная недостаточность инсулина, инсулинорезистентность и повышение уровня контринсулярных гормонов.
Клиническая картина. Наиболее часто больные жалуются на общую слабость со снижением трудоспособности, изменение внешнего вида, связанное с центрипетальным распределением жира, и множественные кожные изменения. Кроме того, больных беспокоит ухудшение половой функции. Часто встречаются жалобы на разлитые головные боли, появление которых обычно совпадает с повышением АД. Возникают боли в костях, чаще в нижнегрудном и поясничном отделах позвоночника. Отмечаются жалобы, связанные с обострением язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки или мочекаменной болезни. При тяжелом течении заболевания возникают симптомы сахарного диабета, функциональные нарушения ЦНС, зрения, мочевыделительной, сердечно-сосудистой и других систем.
Кожа у больных с кортикостеромой становится сухой, нередко отмечается гиперкератоз; на лице и туловище появляются красные пятна. Множественные экхимозы и кровоизлияния возникают без видимых причин или при незначительных ушибах. Даже поверхностные повреждения кожных покровов долго не заживают и нередко нагнаиваются. На различных участках тела, чаще на голенях, образуются пятна гиперпигментации. Кожа над ними истончена, а иногда изъязвлена. Подавляющее число больных страдают угревой сыпью, фолликулитами, фурункулезом и другими гнойничковыми поражениями кожи. Ногти растут медленно, легко крошатся и ломаются.
Одним из частых симптомов гиперкортицизма у женщин является гипертрихоз — обильный рост волос на туловище и лице. Нередко наблюдаются усиленное выпадение и ломкость волос на голове.
Как уже отмечалось, на животе, ягодицах, бедрах и в подмышечных областях образуются стрии от розового до багрово-красного или даже фиолетового цвета. Характерно центрилетальное распределение жира: лунообразное лицо, избыточные отложения на туловище и недостаточные на конечностях. Классическое ожирение при кортикостероме отмечается реже, чем при болезни Иценко — Кушинга.
У взрослых больных с кортикостеромой остеопороз не устраняется полностью даже после ликвидации гиперкортизолизма. В процесс в первую очередь вовлекаются позвоночник, тазовые кости, ребра. На рентгенограммах позвоночника видны уплощения грудных и поясничных позвонков (“рыбий” позвоночник). У части больных возникают компрессионные переломы позвоночника с корешковым болевым синдромом. Для больных подросткового возраста характерна низкорослость, для взрослых — уменьшение роста.
У 50—90 % больных отмечается снижение толерантности к глюкозе или, реже, стероидный диабет. Атрофические процессы в поперечнополосатой мускулатуре наиболее выражены в мышцах конечностей.
У большинства больных возникают нарушения половой функции (у женщин — дис- и аменорея, умеренная атрофия матки, влагалища и молочных желез). Нередки признаки вирилизма — гирсутизм, низкий тембр голоса, увеличение размеров клитора. Для девочек характерны быстрый рост молочных желез, раннее менархе. У мужчин развиваются признаки демаскулинизации — снижение либидо, недостаточная эрекция, уменьшение размеров полового члена, гипоплазия яичек, гинекомастия.
Одним из наиболее постоянных признаков при гиперкортицизме является повышение АД. По мере прогрессирования синдрома тяжесть гипертензии нарастает, что сопровождается изменением сосудов глазного дна, почек и сердца. Гипертензия может приводить к гипертрофии и дилатации левого желудочка сердца, а также к относительной коронарной недостаточности. В основе поражения миокарда, помимо гипертензии, лежат и другие факторы, такие как некоронарогенные некрозы миокарда.
Нарушения электролитного обмена, особенно гипокалиемия, клинически проявляются стойкой тахикардией. Признаки гипокалиемии на ЭКГ — пониженные или отрицательные зубцы Р и Т, девиация сегмента ST.
У 20—30 % больных наблюдается мочекаменная болезнь с хроническим вяло текущим пиелонефритом. Нередко отмечаются нарушения психики: депрессия, иногда возбуждение, нетерпимость к окружающим, суицидальные намерения.
Лабораторная диагностика. У большинства пациентов в активной фазе заболевания наблюдаются эритроцитоз и лейкоцитоз. Очень важно установить повышение функции коры надпочечников. С этой целью определяют содержание кортикостероидов в плазме, экскрецию с мочой суммарных 17-ОКС и их отдельных фракций, особенно свободного кортизола, уровень АКТГ в плазме и характер нарушения циркадного ритма активности гипо- таламо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Целесообразно определять также связывающую способность транскортина в плазме. Снижение связывающей способности транскортина при нормальном уровне 17-ОКС в плазме и моче особенно важно для диагностики кортикостеромы.
Автономность секреции кортикостероидов опухолью доказывают с помощью функциональных проб.
Концентрация кортикостероидов в крови. При заборе крови утром натощак у больных с кортикостеромой содержание 17-ОКС в плазме в подавляющем большинстве наблюдений в 2—3 раза выше, чем у здоровых людей. Автономная продукция кортизола опухолью надпочечника проявляется отсутствием циркадного ритма его секреции.
Функциональные пробы. Обычно используют средства, стимулирующие или подавляющие функциональное состояние кортикотрофов аденогипофиза и/или клеток пучковой зоны коры надпочечников.
Метопироновая проба. Метопирон — препарат, избирательно тормозящий активность 11-(3-гидроксилазы в коре надпочечников. Вследствие этого падает секреция кортизола, кортикостерона и альдостерона. В ответ на снижение концентрации кортизола в крови возрастает секреция АКТГ. Усиленная стимуляция коры надпочечников приводит к повышению экскреции 17-ОКС с мочой. По приросту этой экскреции судят о резервах АКТГ в гипофизе.
Метопироновая проба может осуществляться в двух вариантах:
Эта проба способствует дифференциальной диагностике между юношеским ожирением со стриями, болезнью Иценко — Кушинга и синдромом, обусловленным кортикостеромой. При наличии опухоли в коре надпочечника экскреция 17-ОКС с мочой при пробе с метопироном не возрастает, тогда как при гиперплазии коры надпочечников прирост экскреции 17-ОКС сохраняется.
Проба с дексаметазоном широко применяется в диагностических и дифференциально-диагностических целях при различных формах гиперкортицизма. Эта проба также проводится в двух вариантах. При проведении “малой” дексаметазоновой пробы назначают внутрь по 0,5 мг дексамета- зона каждые 6 ч (2 мг/сут) в течение 2—3 сут. У здоровых людей в последние сутки пробы содержание свободного кортизола в суточной моче оказывается ниже исходного, что указывает на сохранение механизма обратной связи и избавляет пациента от необходимости проведения “большой” дексаметазоновой пробы. Если же при “малой” пробе экскреция свободного кортизола с мочой не уменьшается, это свидетельствует о наличии гиперкортицизма. С помощью “большой” дексаметазоновой пробы пытаются разграничить разные формы гиперкортицизма. Больной принимает внутрь по 2 мг дексаметазона каждые 6 ч (8 мг/сут) в течение 2—3 сут. При кортикостероме экскреция свободного кортизола с мочой меняется незначительно. При болезни Иценко — Кушинга она снижается на 50 % и более.
Проводя дексаметазоновую пробу, можно определять динамику кортизола в крови. Базальный его уровень в плазме определяют в 8 ч утра; в 24 ч больной принимает внутрь 8 мг дексаметазона, и в 8 ч утра следующего дня вновь определяют содержание кортизола в крови. Снижение уровня кортизола на 50 % от исходного свидетельствует о зависимости секреции гормона АКТГ, что характерно для болезни Иценко — Кушинга. При кортикостероме же уровень кортизола обычно не снижается.
Проба с АКТГ. Кроме тестов с нагрузкой глюкокортикоидами, для дифференциальной диагностики используют пробу с введением АКТГ (си- нактен-депо). При кортикостероме АКТГ не повышает секреции кортизола. Повышение его уровня в крови после введения АКТГ наблюдается при болезни Иценко — Кушинга.
Проба с кортиколиберином. Концентрация АКТГ существенно возрастает при гиперплазии коры надпочечников; исходно низкие уровни АКТГ при опухолях коры надпочечников не возрастают; исходно высокие концентрации АКТГ при эктопическом АКТГ-синдроме также не изменяются.
Топическая диагностика. Ультразвуковое исследование обладает высокой чувствительностью; оно неинвазивно, относительно безвредно и рекомендуется в качестве одного из первых диагностических методов. Чувствительность метода при выявлении опухолей надпочечников зависит от их размера и составляет в среднем 71—94 %. Кортикостерома выявляется в виде образования различных размеров (от 3—5 см и более), нечеткой капсулой и однородной структурой; в большинстве случаев опухоль имеет округлую или овальную форму. Остальная часть надпочечника деформирована. Контралатеральный надпочечник находится в состоянии гипо- или атрофии.
Для определения оптимальной хирургической тактики при опухолях надпочечников крайне важна морфологическая диагностика опухоли на предоперационном этапе. С этой целью в настоящее время рекомендуется тонкоигольная аспирационная биопсия под контролем УЗИ. Метод позволяет в 85—97 % случаев поставить правильный морфологический диагноз.
Весьма ценна в диагностике заболеваний надпочечников КТ. Кортикостерома на томограммах не имеет патогномоничных признаков и выглядит так же, как и другие опухоли коркового слоя надпочечников. При выявлении кортикостером чувствительность метода равна 85—98 %.
МРТ обладает дополнительными преимуществами в плане визуализации забрюшинных структур и выяснения морфологической структуры опухоли.
Дополнительные исследования. Обзорный снимок брюшной полости иногда дает определенную информацию о состоянии надпочечников. С его помощью удается выявить кальцификацию тканей в области расположения надпочечников (что может указывать на их туберкулезное поражение), организовавшуюся гематому и т.д. На рентгенограмме можно обнаружить мягко- тканную тень опухоли (при больших ее размерах), смещение почки книзу также косвенно указывает на наличие образования в надпочечнике.
Урография. Контрастирование чашечно-лоханочной системы почек и мочеточников также иногда позволяет получить косвенные данные о состоянии надпочечников. Большая опухоль в надпочечнике смещает почку и может даже деформировать лоханку и изменять положение мочеточника.
Пневморетроперитонеум в настоящее время редко применяется для топической диагностики поражений надпочечников, хотя позволяет одновременно определить состояние обоих надпочечников. Количество инсуффли- рованного газа определяется массой тела больного: чем выше степень ожирения, тем больший объем газа необходимо вводить (от 1,5 до 3 л). Трактовка рентгенограмм и томограмм надпочечников, полученных таким путем, требует определенного опыта. За опухолевые образования надпочечников легко принять дно желудка, хвост поджелудочной железы, полюс селезенки. Возможны и другие ошибки.
Массив жировой клетчатки часто скрывает изображение надпочечников и значительно затрудняет суждение об их состоянии, а в некоторых случаях даже препятствует выявлению опухоли.
Сцинтиграфия — сравнительно надежный метод визуализации надпочечников. Первые успешные попытки при гиперкортицизме были осуществлены с помощью 1311-19-йодохолестерина. В последующие годы стали использоваться и другие индикаторные агенты. Окончательное представление о надежности этих методов еще не сложилось. На сцинтиграммах не всегда удается получить четкое изображение надпочечников. В то же время важным достоинством таких методов является возможность обнаружения вненадпочечниковой стероидпродуцирующей ткани.
Артериография надпочечников осуществляется путем ретроградной аор- тографии по Сельдингеру. Информативность этого исследования при синдроме Иценко — Кушинга невысока. Поскольку опухоли коркового вещества надпочечников, как правило, бедны сосудами, оценить состояние желез по артериограммам трудно. Однако артериография имеет несомненную ценность, если предполагается сочетанная патология сосудов почки. Более надежные результаты дает флебография надпочечников. Диагностическая ценность этого метода увеличивается при селективном заборе проб крови на различных уровнях для определения содержания кортизола.
Лечение. Диагноз кортикостеромы является показанием к хирургическому лечению. Чем раньше оно будет произведено, тем больше шансов на благоприятный исход. Противопоказанием к операции может быть только наличие отдаленных метастазов при злокачественных кортикостеромах. Даже очень тяжелое состояние больных, связанное с выраженными обменными и трофическими нарушениями, не должно служить противопоказанием к хирургическому вмешательству. Отказ от операции в таких случаях обрекает больного на неминуемую смерть.
Атрофия противоположного надпочечника создает условия для развития острой надпочечниковой недостаточности после удаления кортикостеромы, поэтому профилактике послеоперационного гипокортицизма следует придавать особое значение. Главное внимание в период подготовки таких больных к операции, естественно, должно уделяться вопросам, связанным с назначением стероидных гормонов. Отсутствие необходимых препаратов в стационаре исключает оперативное лечение больных с тотальным гипер- кортицизмом. Даже в настоящее время, когда стероидные препараты получили широкое применение, многие вопросы кортикостероидной терапии при хирургическом лечении больных с кортикостеромой не могут считаться окончательно решенными. Существующие схемы предоперационной подготовки и применения после операции кортикостероидов у этих больных различаются дозировками, сроками лечения, путями введения указанных препаратов. При недостаточном введении гормональных препаратов могут развиться острые или хронические явления гипокортицизма, в то время как их избыточное количество блокирует выделение АКТГ гипофизом, в результате чего не происходит достаточной стимуляции оставшегося надпочечника. Кроме того, насыщение организма кортикостероидами препятствует обратному развитию клинической картины гиперкортицизма и отрицательно сказывается на заживлении операционной раны.
Опыт хирургического отделения ЭНЦ РАМН свидетельствует о рациональности следующей схемы послеоперационной заместительной терапии. В 1-е сутки внутривенно вводят 25—50 мг солукортефа (гидрокортизона гемисукцинат) через каждые 4 ч, во 2-е сутки — по 25—50 мг через каждые 6 ч, на 3-и сутки — каждые 8 ч (внутривенно или внутримышечно) с одновременным назначением 15 мг преднизолона внутрь. В дальнейшем коррекция заместительной терапии проводится с учетом клинической симптоматики.
Прогноз доброкачественных кортикостером при правильном лечении благоприятный. Уже в первые 1,5—2 мес после удаления опухоли отмечается постепенный регресс клинической симптоматики: изменяется внешний облик больного, нормализуются обменные процессы, АД снижается до нормы, стрии и лицо бледнеют, восстанавливается половая функция; сахарный диабет, наблюдавшийся до операции, исчезает. В первые месяцы после операции масса тела у больных значительно снижается (иногда более чем на 20 кг), гирсутизм исчезает обычно через 3—8 мес. Рентгенологические признаки восстановления костной ткани регистрируются через 10—12 мес, но боли в костях проходят уже через 1—2 мес после операции.
В отдаленные сроки хроническая недостаточность надпочечников развивается у 5—7 % пациентов и, как правило, проявляется при инфекционных заболеваниях.
При злокачественных опухолях результаты хирургического лечения обычно неудовлетворительные. О появлении отдаленных метастазов в различные сроки после операции свидетельствует возобновление клинической симптоматики гиперкортицизма. Однако в литературе имеются отнюдь не единичные наблюдения ремиссий продолжительностью более 20 лет после операции по поводу злокачественной кортикостеромы.
Различают доброкачественные (светлоклеточные, темноклеточные, смешанноклеточные, гигантоклеточные аденомы) и злокачественные (аденокарциномы) кортикостеромы.
Обычно кортикостерома поражает один надпочечник. В связи с избыточной продукцией кортикостероидов корковый слой контралатерального надпочечника атрофируется. В 50 % случаев, особенно у лиц молодого возраста, опухоль имеет злокачественный характер. Ее диаметр варьирует от 2—3 до 20 см и более; соответственно колеблется масса опухоли — от нескольких граммов до 2—3 кг. Между размером, массой и характером роста опухоли существует определенная зависимость. Если масса опухоли не достигает 100 г, а диаметр — 5 см, то она, как правило, бывает доброкачественной.
Аденомы коры надпочечника покрыты хорошо васкуляризированной тонкой фиброзной капсулой, чаще всего округлой формы. Цитоплазма опухолевых клеток богата липидами. Встречаются также опухоли, особенно у больных с повышенным уровнем андрогенов в крови, с примесью клеток, сходных с клетками сетчатой зоны. В отдельных опухолях имеются участки, образованные элементами клубочковой зоны. У таких больных развиваются признаки гиперальдостеронизма. Очень редко аденомы целиком образованы клетками с оксифильной цитоплазмой, содержащей разнообразное количество липофусцина, придающего опухоли черный цвет. Такие аденомы называют черными.
Злокачественные опухоли обычно крупные, мягкие, покрытые тонкой, богато васкуляризированной капсулой. Под ней обнаруживаются островки атрофированной коры надпочечника. На разрезе опухоли имеют пестрый вид с многочисленными участками некрозов, свежих и старых кровоизлияний, кальцификатов, кистозных зон.
Патогенез. В основе симптомов заболевания лежит повышенная секреция опухолевыми клетками кортизола, кортикостерона, альдостерона и андрогенов. Хроническая длительная кортизолемия приводит к развитию симп- томокомплекса гиперкортицизма.
Атрофия мышечной ткани и появление красных полос на коже живота и бедер обусловлены нарушением белкового обмена. Атрофические процессы затрагивают поперечнополосатую мускулатуру и особенно заметны в мышцах верхних и нижних конечностей.
Для гиперкортицизма характерны покраснение, мраморность, истончение и сухость кожных покровов. Они связаны как с полицитемией, так и с атрофией кожи, вызванной повышенным катаболизмом и снижением синтеза коллагена. Истончение кожи и быстрое отложение жира приводят к появлению полос растяжений (стрий). Они обнаруживаются у подавляющего большинства больных и обычно возникают раньше других симптомов или одновременно с ними. Однако их отсутствие не исключает синдрома гиперкортицизма. Нарушение белкового обмена приводит к увеличению выделения азота с мочой, снижению уровня альбуминов в крови.
Характерным симптомом гиперкортицизма является мышечная слабость, которая объясняется дистрофическими изменениями мышц и гипо- калиемией. Содержание калия в плазме, эритроцитах, мышечной ткани (в том числе в миокарде) значительно снижается.
Патогенез артериальной гипертензии при гиперкортицизме весьма сложен. Несомненную роль играют нарушения центральных механизмов регуляции сосудистого тонуса. Важное значение имеет также гиперсекреция стероидов с выраженной минералокортикоидной активностью (кортикостерона и альдостерона). Нарушение функции ренин-ангиотензиновой системы приводит к развитию стойкой гипертензии. Длительная гиперпродукция кортизола ведет к увеличению содержания ренина. Потеря калия мышечными клетками изменяет сосудистую реактивность и вызывает повышение сосудистого тонуса. Определенную роль в патогенезе гипертензии играет также потенцирование глюкокортикоидами эффекта катехоламинов и других биогенных аминов.
Катаболическое действие глюкокортикоидов на костную ткань обусловливает уменьшение массы костей и содержания в них органических веществ — коллагена и мукополисахаридов; активность ЩФ падает. Снижается и способность костной ткани фиксировать кальций. Значительная роль в возникновении остеопороза (ОП) принадлежит снижению абсорбции кальция в ЖКТ, что связано с торможением процессов гидроксилирования кальциферола. Выведение большого количества кальция почками способствует нефрокальцинозу, вторичному пиелонефриту и развитию почечной недостаточности.
В патогенезе стероидного диабета большое значение имеют относительная недостаточность инсулина, инсулинорезистентность и повышение уровня контринсулярных гормонов.
Клиническая картина. Наиболее часто больные жалуются на общую слабость со снижением трудоспособности, изменение внешнего вида, связанное с центрипетальным распределением жира, и множественные кожные изменения. Кроме того, больных беспокоит ухудшение половой функции. Часто встречаются жалобы на разлитые головные боли, появление которых обычно совпадает с повышением АД. Возникают боли в костях, чаще в нижнегрудном и поясничном отделах позвоночника. Отмечаются жалобы, связанные с обострением язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки или мочекаменной болезни. При тяжелом течении заболевания возникают симптомы сахарного диабета, функциональные нарушения ЦНС, зрения, мочевыделительной, сердечно-сосудистой и других систем.
Кожа у больных с кортикостеромой становится сухой, нередко отмечается гиперкератоз; на лице и туловище появляются красные пятна. Множественные экхимозы и кровоизлияния возникают без видимых причин или при незначительных ушибах. Даже поверхностные повреждения кожных покровов долго не заживают и нередко нагнаиваются. На различных участках тела, чаще на голенях, образуются пятна гиперпигментации. Кожа над ними истончена, а иногда изъязвлена. Подавляющее число больных страдают угревой сыпью, фолликулитами, фурункулезом и другими гнойничковыми поражениями кожи. Ногти растут медленно, легко крошатся и ломаются.
Одним из частых симптомов гиперкортицизма у женщин является гипертрихоз — обильный рост волос на туловище и лице. Нередко наблюдаются усиленное выпадение и ломкость волос на голове.
Как уже отмечалось, на животе, ягодицах, бедрах и в подмышечных областях образуются стрии от розового до багрово-красного или даже фиолетового цвета. Характерно центрилетальное распределение жира: лунообразное лицо, избыточные отложения на туловище и недостаточные на конечностях. Классическое ожирение при кортикостероме отмечается реже, чем при болезни Иценко — Кушинга.
У взрослых больных с кортикостеромой остеопороз не устраняется полностью даже после ликвидации гиперкортизолизма. В процесс в первую очередь вовлекаются позвоночник, тазовые кости, ребра. На рентгенограммах позвоночника видны уплощения грудных и поясничных позвонков (“рыбий” позвоночник). У части больных возникают компрессионные переломы позвоночника с корешковым болевым синдромом. Для больных подросткового возраста характерна низкорослость, для взрослых — уменьшение роста.
У 50—90 % больных отмечается снижение толерантности к глюкозе или, реже, стероидный диабет. Атрофические процессы в поперечнополосатой мускулатуре наиболее выражены в мышцах конечностей.
У большинства больных возникают нарушения половой функции (у женщин — дис- и аменорея, умеренная атрофия матки, влагалища и молочных желез). Нередки признаки вирилизма — гирсутизм, низкий тембр голоса, увеличение размеров клитора. Для девочек характерны быстрый рост молочных желез, раннее менархе. У мужчин развиваются признаки демаскулинизации — снижение либидо, недостаточная эрекция, уменьшение размеров полового члена, гипоплазия яичек, гинекомастия.
Одним из наиболее постоянных признаков при гиперкортицизме является повышение АД. По мере прогрессирования синдрома тяжесть гипертензии нарастает, что сопровождается изменением сосудов глазного дна, почек и сердца. Гипертензия может приводить к гипертрофии и дилатации левого желудочка сердца, а также к относительной коронарной недостаточности. В основе поражения миокарда, помимо гипертензии, лежат и другие факторы, такие как некоронарогенные некрозы миокарда.
Нарушения электролитного обмена, особенно гипокалиемия, клинически проявляются стойкой тахикардией. Признаки гипокалиемии на ЭКГ — пониженные или отрицательные зубцы Р и Т, девиация сегмента ST.
У 20—30 % больных наблюдается мочекаменная болезнь с хроническим вяло текущим пиелонефритом. Нередко отмечаются нарушения психики: депрессия, иногда возбуждение, нетерпимость к окружающим, суицидальные намерения.
Лабораторная диагностика. У большинства пациентов в активной фазе заболевания наблюдаются эритроцитоз и лейкоцитоз. Очень важно установить повышение функции коры надпочечников. С этой целью определяют содержание кортикостероидов в плазме, экскрецию с мочой суммарных 17-ОКС и их отдельных фракций, особенно свободного кортизола, уровень АКТГ в плазме и характер нарушения циркадного ритма активности гипо- таламо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Целесообразно определять также связывающую способность транскортина в плазме. Снижение связывающей способности транскортина при нормальном уровне 17-ОКС в плазме и моче особенно важно для диагностики кортикостеромы.
Автономность секреции кортикостероидов опухолью доказывают с помощью функциональных проб.
Концентрация кортикостероидов в крови. При заборе крови утром натощак у больных с кортикостеромой содержание 17-ОКС в плазме в подавляющем большинстве наблюдений в 2—3 раза выше, чем у здоровых людей. Автономная продукция кортизола опухолью надпочечника проявляется отсутствием циркадного ритма его секреции.
Функциональные пробы. Обычно используют средства, стимулирующие или подавляющие функциональное состояние кортикотрофов аденогипофиза и/или клеток пучковой зоны коры надпочечников.
Метопироновая проба. Метопирон — препарат, избирательно тормозящий активность 11-(3-гидроксилазы в коре надпочечников. Вследствие этого падает секреция кортизола, кортикостерона и альдостерона. В ответ на снижение концентрации кортизола в крови возрастает секреция АКТГ. Усиленная стимуляция коры надпочечников приводит к повышению экскреции 17-ОКС с мочой. По приросту этой экскреции судят о резервах АКТГ в гипофизе.
Метопироновая проба может осуществляться в двух вариантах:
- внутривенно в течение 4 ч вводят 1—2 мг метопирона в 500 мл изотонического раствора хлорида натрия в суточной моче, собранной до пробы (фоновые показатели) и за те сутки, в которые проводится проба, определяют содержание 17-ОКС;
- назначают внутрь по 500—750 мг метопирона через каждые 4 ч (6 раз в сутки) в течение 2 сут. Уровень 17-ОКС определяют в суточной моче до пробы и за сутки. У здоровых людей после приема метопирона экскреция 17-ОКС с мочой повышается по сравнению с исходной величиной не менее чем в 2 раза или на 5—10 мг/сут.
Эта проба способствует дифференциальной диагностике между юношеским ожирением со стриями, болезнью Иценко — Кушинга и синдромом, обусловленным кортикостеромой. При наличии опухоли в коре надпочечника экскреция 17-ОКС с мочой при пробе с метопироном не возрастает, тогда как при гиперплазии коры надпочечников прирост экскреции 17-ОКС сохраняется.
Проба с дексаметазоном широко применяется в диагностических и дифференциально-диагностических целях при различных формах гиперкортицизма. Эта проба также проводится в двух вариантах. При проведении “малой” дексаметазоновой пробы назначают внутрь по 0,5 мг дексамета- зона каждые 6 ч (2 мг/сут) в течение 2—3 сут. У здоровых людей в последние сутки пробы содержание свободного кортизола в суточной моче оказывается ниже исходного, что указывает на сохранение механизма обратной связи и избавляет пациента от необходимости проведения “большой” дексаметазоновой пробы. Если же при “малой” пробе экскреция свободного кортизола с мочой не уменьшается, это свидетельствует о наличии гиперкортицизма. С помощью “большой” дексаметазоновой пробы пытаются разграничить разные формы гиперкортицизма. Больной принимает внутрь по 2 мг дексаметазона каждые 6 ч (8 мг/сут) в течение 2—3 сут. При кортикостероме экскреция свободного кортизола с мочой меняется незначительно. При болезни Иценко — Кушинга она снижается на 50 % и более.
Проводя дексаметазоновую пробу, можно определять динамику кортизола в крови. Базальный его уровень в плазме определяют в 8 ч утра; в 24 ч больной принимает внутрь 8 мг дексаметазона, и в 8 ч утра следующего дня вновь определяют содержание кортизола в крови. Снижение уровня кортизола на 50 % от исходного свидетельствует о зависимости секреции гормона АКТГ, что характерно для болезни Иценко — Кушинга. При кортикостероме же уровень кортизола обычно не снижается.
Проба с АКТГ. Кроме тестов с нагрузкой глюкокортикоидами, для дифференциальной диагностики используют пробу с введением АКТГ (си- нактен-депо). При кортикостероме АКТГ не повышает секреции кортизола. Повышение его уровня в крови после введения АКТГ наблюдается при болезни Иценко — Кушинга.
Проба с кортиколиберином. Концентрация АКТГ существенно возрастает при гиперплазии коры надпочечников; исходно низкие уровни АКТГ при опухолях коры надпочечников не возрастают; исходно высокие концентрации АКТГ при эктопическом АКТГ-синдроме также не изменяются.
Топическая диагностика. Ультразвуковое исследование обладает высокой чувствительностью; оно неинвазивно, относительно безвредно и рекомендуется в качестве одного из первых диагностических методов. Чувствительность метода при выявлении опухолей надпочечников зависит от их размера и составляет в среднем 71—94 %. Кортикостерома выявляется в виде образования различных размеров (от 3—5 см и более), нечеткой капсулой и однородной структурой; в большинстве случаев опухоль имеет округлую или овальную форму. Остальная часть надпочечника деформирована. Контралатеральный надпочечник находится в состоянии гипо- или атрофии.
Для определения оптимальной хирургической тактики при опухолях надпочечников крайне важна морфологическая диагностика опухоли на предоперационном этапе. С этой целью в настоящее время рекомендуется тонкоигольная аспирационная биопсия под контролем УЗИ. Метод позволяет в 85—97 % случаев поставить правильный морфологический диагноз.
Весьма ценна в диагностике заболеваний надпочечников КТ. Кортикостерома на томограммах не имеет патогномоничных признаков и выглядит так же, как и другие опухоли коркового слоя надпочечников. При выявлении кортикостером чувствительность метода равна 85—98 %.
МРТ обладает дополнительными преимуществами в плане визуализации забрюшинных структур и выяснения морфологической структуры опухоли.
Дополнительные исследования. Обзорный снимок брюшной полости иногда дает определенную информацию о состоянии надпочечников. С его помощью удается выявить кальцификацию тканей в области расположения надпочечников (что может указывать на их туберкулезное поражение), организовавшуюся гематому и т.д. На рентгенограмме можно обнаружить мягко- тканную тень опухоли (при больших ее размерах), смещение почки книзу также косвенно указывает на наличие образования в надпочечнике.
Урография. Контрастирование чашечно-лоханочной системы почек и мочеточников также иногда позволяет получить косвенные данные о состоянии надпочечников. Большая опухоль в надпочечнике смещает почку и может даже деформировать лоханку и изменять положение мочеточника.
Пневморетроперитонеум в настоящее время редко применяется для топической диагностики поражений надпочечников, хотя позволяет одновременно определить состояние обоих надпочечников. Количество инсуффли- рованного газа определяется массой тела больного: чем выше степень ожирения, тем больший объем газа необходимо вводить (от 1,5 до 3 л). Трактовка рентгенограмм и томограмм надпочечников, полученных таким путем, требует определенного опыта. За опухолевые образования надпочечников легко принять дно желудка, хвост поджелудочной железы, полюс селезенки. Возможны и другие ошибки.
Массив жировой клетчатки часто скрывает изображение надпочечников и значительно затрудняет суждение об их состоянии, а в некоторых случаях даже препятствует выявлению опухоли.
Сцинтиграфия — сравнительно надежный метод визуализации надпочечников. Первые успешные попытки при гиперкортицизме были осуществлены с помощью 1311-19-йодохолестерина. В последующие годы стали использоваться и другие индикаторные агенты. Окончательное представление о надежности этих методов еще не сложилось. На сцинтиграммах не всегда удается получить четкое изображение надпочечников. В то же время важным достоинством таких методов является возможность обнаружения вненадпочечниковой стероидпродуцирующей ткани.
Артериография надпочечников осуществляется путем ретроградной аор- тографии по Сельдингеру. Информативность этого исследования при синдроме Иценко — Кушинга невысока. Поскольку опухоли коркового вещества надпочечников, как правило, бедны сосудами, оценить состояние желез по артериограммам трудно. Однако артериография имеет несомненную ценность, если предполагается сочетанная патология сосудов почки. Более надежные результаты дает флебография надпочечников. Диагностическая ценность этого метода увеличивается при селективном заборе проб крови на различных уровнях для определения содержания кортизола.
Лечение. Диагноз кортикостеромы является показанием к хирургическому лечению. Чем раньше оно будет произведено, тем больше шансов на благоприятный исход. Противопоказанием к операции может быть только наличие отдаленных метастазов при злокачественных кортикостеромах. Даже очень тяжелое состояние больных, связанное с выраженными обменными и трофическими нарушениями, не должно служить противопоказанием к хирургическому вмешательству. Отказ от операции в таких случаях обрекает больного на неминуемую смерть.
Атрофия противоположного надпочечника создает условия для развития острой надпочечниковой недостаточности после удаления кортикостеромы, поэтому профилактике послеоперационного гипокортицизма следует придавать особое значение. Главное внимание в период подготовки таких больных к операции, естественно, должно уделяться вопросам, связанным с назначением стероидных гормонов. Отсутствие необходимых препаратов в стационаре исключает оперативное лечение больных с тотальным гипер- кортицизмом. Даже в настоящее время, когда стероидные препараты получили широкое применение, многие вопросы кортикостероидной терапии при хирургическом лечении больных с кортикостеромой не могут считаться окончательно решенными. Существующие схемы предоперационной подготовки и применения после операции кортикостероидов у этих больных различаются дозировками, сроками лечения, путями введения указанных препаратов. При недостаточном введении гормональных препаратов могут развиться острые или хронические явления гипокортицизма, в то время как их избыточное количество блокирует выделение АКТГ гипофизом, в результате чего не происходит достаточной стимуляции оставшегося надпочечника. Кроме того, насыщение организма кортикостероидами препятствует обратному развитию клинической картины гиперкортицизма и отрицательно сказывается на заживлении операционной раны.
Опыт хирургического отделения ЭНЦ РАМН свидетельствует о рациональности следующей схемы послеоперационной заместительной терапии. В 1-е сутки внутривенно вводят 25—50 мг солукортефа (гидрокортизона гемисукцинат) через каждые 4 ч, во 2-е сутки — по 25—50 мг через каждые 6 ч, на 3-и сутки — каждые 8 ч (внутривенно или внутримышечно) с одновременным назначением 15 мг преднизолона внутрь. В дальнейшем коррекция заместительной терапии проводится с учетом клинической симптоматики.
Прогноз доброкачественных кортикостером при правильном лечении благоприятный. Уже в первые 1,5—2 мес после удаления опухоли отмечается постепенный регресс клинической симптоматики: изменяется внешний облик больного, нормализуются обменные процессы, АД снижается до нормы, стрии и лицо бледнеют, восстанавливается половая функция; сахарный диабет, наблюдавшийся до операции, исчезает. В первые месяцы после операции масса тела у больных значительно снижается (иногда более чем на 20 кг), гирсутизм исчезает обычно через 3—8 мес. Рентгенологические признаки восстановления костной ткани регистрируются через 10—12 мес, но боли в костях проходят уже через 1—2 мес после операции.
В отдаленные сроки хроническая недостаточность надпочечников развивается у 5—7 % пациентов и, как правило, проявляется при инфекционных заболеваниях.
При злокачественных опухолях результаты хирургического лечения обычно неудовлетворительные. О появлении отдаленных метастазов в различные сроки после операции свидетельствует возобновление клинической симптоматики гиперкортицизма. Однако в литературе имеются отнюдь не единичные наблюдения ремиссий продолжительностью более 20 лет после операции по поводу злокачественной кортикостеромы.