Характерным симптомом миеломной болезни является резкое снижение уровня нормальных иммуноглобулинов.
Показано, что опухолевые плазмоциты секретируют растворимое вещество неиммуноглобулиновой природы, тормозящее нормальный ответ В-лимфоцитов на антигенную стимуляцию. Эффект иммунодепрессии опосредуется моноцитами. Вторичная гипогаммаглобулинемия в ряде случаев сопровождается синдромом недостаточности антител, выражающимся склонностью больных к бактериальным инфекционным осложнениям, особенно в дыхательных и мочевыводящих путях.
Выраженный геморрагический диатез у нелеченных больных миеломой в развернутой стадии — явление редкое. Тром- боцитопенические кровотечения обычно являются результатом цитостатической терапии. Как правило, происходят сочетанные изменения тромбоцитарных, плазменных и сосудистых компонентов свертывания. Причиной этих нарушений становятся гиперпротеинемия и парапротеинемия. Высокая гиперпротеинемия (выше 130 г/л), как правило, сопровождается кровоточивостью, в механизме которой наряду с нарушениями тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза играет роль повышение вязкости крови.
Синдром повышенной вязкости характеризуется кровоточивостью слизистых оболочек, кровотечением из носа, расширением вен сетчатки, нарушениями периферического кровотока, нарушенной чувствительностью, синдромом Рейно, в тяжелых случаях изъязвлениями и даже гангреной отдаленных отделов конечностей. Нарушения микроциркуляции в сосудах головного мозга могут служить причиной парапротеине- мической комы. При криоглобулинемии эти симптомы резко выражены после охлаждения.
Периферическая сенсорная нейропатия встречается у 5% больных. Она выражается в нарушениях тактильной и болевой чувствительности, нарушенной чувствительностью. Синдром не связан со сдавлением, инфильтрацией или амилоидозом нервных стволов, нередко осложняет солитарные опухоли. Гистологически обнаруживают демиелинизацию нервных волокон.
Гиперкальциемия встречается у 20—40% больных, чаще всего в терминальных стадиях болезни, особенно при азотемии. Ее патогенетическая связь с миеломным остеолизом доказывается эффективностью терапии цитостатиками, подавляющими опухолевую плазмоклеточную пролиферацию. Уровень кальция резко повышается при вынужденном обездвижении больных.
Клинические проявления гиперкальциемии: тошнота, рвота, сонливость, потеря ориентации.
Терапия миеломной болезни включает цитостатические средства (химиопрепараты, лучевая терапия), глюкокортикостероиды и анаболические стероиды, ортопедические и хирургические восстановительные приемы, лечебную физкультуру, а также комплекс мер, устраняющих или предупреждающих метаболические нарушения.
Цитостатическое лечение
При большой опухолевой массе практически всегда имеются прямые показания к цитостатической терапии (боли, патологические переломы, анемия, синдром повышенной вязкости, кровоточивость, почечная недостаточность, гиперкальциемия). У соматически и гематологически компенсированных больных (стадии IA и ПА), когда нет абсолютных показаний к применению цитостатических средств, рекомендуется выжидательная тактика с контролем показателей крови ежемесячно. У части таких больных можно выявить вялотекущую форму болезни без признаков прогрессирования в течение нескольких лет. Ясно, что при симптомах нарастания опухолевой массы откладывать лечение нельзя.
После установления диагноза перед началом лечения всем больным миеломой необходимо провести ряд обязательных исследований, которые позволяют ориентироваться в форме и распространенности процесса, выявлять противопоказания к применению отдельных химиопрепаратов, а также в последующем объективно следить за эффективностью лечения. Минимальный объем таких исследований следующий:
Поскольку в клинической фазе заболевания пролиферирующая фракция опухоли мала (2—10%), наибольший эффект достигается применением алкилирующих препаратов: сарко- лизина (алкеран, мельфалан), циклофосфана и производных нитрозомочевины (BCNU, CCNU), действующих независимо от фазы клеточного цикла.
В фазе терапевтического плато, когда в остаточной массе опухоли фракция роста достигает 30—45%, рационально включение «циклоактивных» агентов (винкристин).
Преднизолон в комбинациях, как и применявшийся самостоятельно, обычно не дает существенного цитостатического эффекта, но повышает чувствительность к терапии с 50 до 70%, кроме того, он явно блокирует остеолиз (действие на OAF) и эффективен в профилактике и лечении гиперкальциемии.
По восстановлению миелопоэза после цитостатического воздействия определены оптимальные перерывы при лечении ударными дозами.
Основные принципы цитостатической химиотерапии:
Основные схемы цитостатической терапии А. Пролонгированная терапия умеренными дозами ци- тостатиков с поддерживающим лечением ударными прерывистыми курсами.
Показания: поздно диагностированные случаи болезни. Схема 1. Сарколизин внутрь по 10 мг в день ежедневно или через день, в зависимости от исходных уровней лейкоцитов и тромбоцитов и скорости их оседания под влиянием терапии. При отсутствии почечной недостаточности следует применять ежедневно 10 мг сарколизина при уровне лейкоцитов более 3 х 109/л и тромбоцитов более 100 х 109/л. Преднизолон внутрь по 10—15 мг в день в течение курса терапии. Неробол внутрь по 10—15 мг в день (или ретаболил по 50 мг внутримышечно 1 раз в неделю).
Перерыв 4 недели, далее поддерживающее лечение по схеме Б1.
Схема 2. То же, что в схеме 1 + винкристин — внутривенно по 1 мг/м2 1 раз в 2 недели до конца курса.
Перерыв 4 недели, далее поддерживающее лечение по схеме Б2.
Схема 3. Циклофосфан по 400 мг внутривенно через день. Преднизолон, неробол (ретаболил) по схеме А1.
Перерыв 3 недели, далее поддерживающее лечение по схеме Б3.
Схема 4. То же, что в схеме A3 + винкристин внутривенно 1 мг/м2 1 раз в 2 недели до конца курса. Перерыв 3 недели, далее поддерживающее лечение по схеме Б4.
Б. Ударная прерывистая терапия.
Показания: I и II стадии по Dune и Salmon; поддерживающая терапия после курсового лечения по схемам А.
Схема 1. Сарколизин внутрь по 12,5 м г/м2 с 1-го по 4-й день.
Преднизолон
Сарколизиновый миелотоксический агранулоцитоз, как правило, бывает отсроченным, длительным и глубоким. Введение винкристина противопоказано при появлении признаков полиневрита внутрь по 60 мг/м2 с 1-го по 4-й день цикла с постепенным снижением дозы с 5-го дня лечения и отменой на 9-й день.
Перерыв 5—6 недель (от 1-го дня лечения). Доза преднизо- лона снижается в каждом последующем курсе на 5—10 мг/сут. К концу первого года лечения при отсутствии выраженной лейко- и тромбоцитопении в межкурсовых периодах лечение продолжается без преднизолона.
Неробол по 10—15 мг/сут в течение 2 недель каждого месяца, независимо от приема основных препаратов.
Схема 2. То же, что в схеме Б1, плюс винкристин внутривенно по 1 мг/м2 на 9-й или 14-й день курса.
Схема 3. Циклофосфан внутривенно. Преднизолон и неро- бол по схеме Б1.
Перерыв 3 недели (от 1-го дня лечения).
Схема 4. Циклофосфан, преднизолон и неробол, как в схеме Б3, плюс винкристин внутривенно, как в схеме Б2. Перерыв 3 недели (от первого дня лечения).
В. Полихимиотерапия резерва.
Показания: первично и вторично резистентные формы (фазы), терминальная стадия болезни.
Схема 1 (Alexanian et al., 1977). Мельфалан внутрь по 4 мг/м2 с 1-го по 4-й день курса. Циклофосфан внутривенно 300 мг/м2 — 1-й день курса. BCNU внутривенно 30 мг/м2 — 1-й день. Преднизолон внутрь по 60 мг/м2 с 1-го по 4-й день.
Перерыв 4 недели (от 1-го дня лечения).
Схема 2 (Alexanian et al., 1977). Мельфалан по 6 мг/м2 с 1-го по 4-й день курса внутрь. Адриабластин внутривенно по 25 мг/м2 — 1-й день курса. Преднизолон внутрь по 60 мг/м2 — с 1-го по 4-й дни курса.
Перерыв 4 недели (от 1-го дня лечения).
Схема 3. То же, что в схеме В2, но вместо мельфалана — циклофосфан 100 мг/м2 — 1—4-й дни лечения. Перерыв 3 недели (от первого дня лечения).
Схема 4. То же, что в схеме В 3, плюс винкристин 1 мг/м2 внутривенно в 1-й день курса.
Схема 5 (программа М-2, Case et al., 1977). Винкристин 0,03 мг/кг — 1-й день курса. BCNU внутривенно 0,5—1 мг/кг — 1-й день курса. Циклофосфан внутривенно 10 мг/кг — 1-й день курса. Мельфалан внутрь по 0,25 мг/кг — с 1-го по 4-й день (или 0,1 мг/кг с 1-го по 7—10-й день).
Преднизолон внутрь по 1 мг/кг в 1—7-й день, 0,5 мг/кг — 8—14-й день, 0,25 мг/кг — 15—21-й день.
Перерыв 35 дней (от 1-го дня лечения).
Приведены лишь некоторые из возможных химиотерапевтических программ.
Кроме того, лечение считается эффективным только у больных, имеющих стабильные или нарастающие показатели красной крови (гемоглобин выше 90 г/л), сывороточного альбумина (более 30 г/л) и уровень кальция сыворотки ниже 3 ммоль/л (12 мг%) без увеличения количества и размеров остеодеструктивных очагов. Дополнительные критерии исключают неверную оценку динамики опухоли по изменению количества в фазе терминального обострения, когда прямая зависимость между опухолевой массой и уровнем секреции непредсказуемо изменяется.
Динамика сывороточного и мочевого парапротеина не может служить критерием эффекта при несекретирующих и низ- косекретирующих вариантах заболевания. Терапия этих форм контролируется по дополнительным признакам (улучшение показателей красной крови, тромбоцитопоэза, снижение уровня кальция), клиническим симптомам (исчезновение болей) и рентгенологическим данным (репарация костных дефектов).
Эффективность терапии определяют через 3 месяца от начала лечения.
Локальная лучевая терапия показана при ограниченных опухолевых узлах в костях и мягких тканях, радикулярных болях, связанных со сдавлением корешков спинного мозга опухолью или компрессированными телами позвонков, начальных этапах сдавления спинного мозга. При отсутствии болевого синдрома локальная лучевая терапия показана при всех случаях угрозы патологических переломов в опорных частях скелета (позвоночник, крестцово-подвздошная область, лонные, седалищные кости, тело подвздошной кости над вертлужной впадиной, бедро, кости голеней, плечевые кости).
Своевременная лучевая терапия предотвращает развитие пареза 2-х или 4-х конечностей у больных с ярким радикулярным синдромом при экстрадуральной локализации метастазов плазмоцитомы, когда рентгенологических признаков поражения позвоночника нет. Практически 60—70% больных, подлежащих цитостатическому лечению, нуждаются в лучевой терапии.
Любая инфекция у больных миеломой угрожает развитием острой почечной недостаточности, поэтому в комплекс лечения включают вливание жидкости (изотонический раствор хлорида натрия) и гемодеза, обильное питье. Необходимо контролировать артериальное давление и суточный диурез.
Синдром повышенной вязкости, а также кровоточивость при высокой гиперпротеинемии и нормальном уровне тромбоцитов успешно лечатся плазмаферезом. Абсолютным показанием для массивного плазмафереза является парапротеинеми- ческая кома. Ликвидация гиперкальциемии достигается через 2—3 недели путем комплексной цитостатической и кортикостероидной терапии; дополнительную роль играет гидратация больных (обильное питье, капельные вливания изотонического раствора хлорида натрия, 5%-ного раствора глюкозы, гемодеза), при задержке жидкости применение мочегонных средств. В острых случаях с выраженной неврологической симптоматикой (тошнота, рвота, сонливость, потеря ориентации, кома) показаны внутривенное введение 60—100 мг преднизолона, плазмаферез, а при сочетании с азотемией — гемодиализ.
Показано, что опухолевые плазмоциты секретируют растворимое вещество неиммуноглобулиновой природы, тормозящее нормальный ответ В-лимфоцитов на антигенную стимуляцию. Эффект иммунодепрессии опосредуется моноцитами. Вторичная гипогаммаглобулинемия в ряде случаев сопровождается синдромом недостаточности антител, выражающимся склонностью больных к бактериальным инфекционным осложнениям, особенно в дыхательных и мочевыводящих путях.
Выраженный геморрагический диатез у нелеченных больных миеломой в развернутой стадии — явление редкое. Тром- боцитопенические кровотечения обычно являются результатом цитостатической терапии. Как правило, происходят сочетанные изменения тромбоцитарных, плазменных и сосудистых компонентов свертывания. Причиной этих нарушений становятся гиперпротеинемия и парапротеинемия. Высокая гиперпротеинемия (выше 130 г/л), как правило, сопровождается кровоточивостью, в механизме которой наряду с нарушениями тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза играет роль повышение вязкости крови.
Синдром повышенной вязкости характеризуется кровоточивостью слизистых оболочек, кровотечением из носа, расширением вен сетчатки, нарушениями периферического кровотока, нарушенной чувствительностью, синдромом Рейно, в тяжелых случаях изъязвлениями и даже гангреной отдаленных отделов конечностей. Нарушения микроциркуляции в сосудах головного мозга могут служить причиной парапротеине- мической комы. При криоглобулинемии эти симптомы резко выражены после охлаждения.
Периферическая сенсорная нейропатия встречается у 5% больных. Она выражается в нарушениях тактильной и болевой чувствительности, нарушенной чувствительностью. Синдром не связан со сдавлением, инфильтрацией или амилоидозом нервных стволов, нередко осложняет солитарные опухоли. Гистологически обнаруживают демиелинизацию нервных волокон.
Гиперкальциемия встречается у 20—40% больных, чаще всего в терминальных стадиях болезни, особенно при азотемии. Ее патогенетическая связь с миеломным остеолизом доказывается эффективностью терапии цитостатиками, подавляющими опухолевую плазмоклеточную пролиферацию. Уровень кальция резко повышается при вынужденном обездвижении больных.
Клинические проявления гиперкальциемии: тошнота, рвота, сонливость, потеря ориентации.
Терапия миеломной болезни включает цитостатические средства (химиопрепараты, лучевая терапия), глюкокортикостероиды и анаболические стероиды, ортопедические и хирургические восстановительные приемы, лечебную физкультуру, а также комплекс мер, устраняющих или предупреждающих метаболические нарушения.
Цитостатическое лечение
При большой опухолевой массе практически всегда имеются прямые показания к цитостатической терапии (боли, патологические переломы, анемия, синдром повышенной вязкости, кровоточивость, почечная недостаточность, гиперкальциемия). У соматически и гематологически компенсированных больных (стадии IA и ПА), когда нет абсолютных показаний к применению цитостатических средств, рекомендуется выжидательная тактика с контролем показателей крови ежемесячно. У части таких больных можно выявить вялотекущую форму болезни без признаков прогрессирования в течение нескольких лет. Ясно, что при симптомах нарастания опухолевой массы откладывать лечение нельзя.
После установления диагноза перед началом лечения всем больным миеломой необходимо провести ряд обязательных исследований, которые позволяют ориентироваться в форме и распространенности процесса, выявлять противопоказания к применению отдельных химиопрепаратов, а также в последующем объективно следить за эффективностью лечения. Минимальный объем таких исследований следующий:
- рентгенограммы всех костей скелета;
- определение общего белка сыворотки крови;
- электрофорез сывороточных белков с подсчетом количества белка в М-градиенте;
- при протеинурии — оценка суточной потери белка с мочой и электрофорез белков концентрированной мочи;
- общий анализ крови с подсчетом тромбоцитов и ретику- лоцитов;
- общий анализ мочи;
- определение концентрационной способности почек по Зим- ницкому;
- анализ уровней креатинина, остаточного азота, мочевины (или азота мочевины), мочевой кислоты, кальция сыворотки крови;
- определение содержания в сыворотке билирубина, холестерина, трансаминаз (АЛТ, ACT).
Поскольку в клинической фазе заболевания пролиферирующая фракция опухоли мала (2—10%), наибольший эффект достигается применением алкилирующих препаратов: сарко- лизина (алкеран, мельфалан), циклофосфана и производных нитрозомочевины (BCNU, CCNU), действующих независимо от фазы клеточного цикла.
В фазе терапевтического плато, когда в остаточной массе опухоли фракция роста достигает 30—45%, рационально включение «циклоактивных» агентов (винкристин).
Преднизолон в комбинациях, как и применявшийся самостоятельно, обычно не дает существенного цитостатического эффекта, но повышает чувствительность к терапии с 50 до 70%, кроме того, он явно блокирует остеолиз (действие на OAF) и эффективен в профилактике и лечении гиперкальциемии.
По восстановлению миелопоэза после цитостатического воздействия определены оптимальные перерывы при лечении ударными дозами.
Основные принципы цитостатической химиотерапии:
- подбор цитостатического препарата по объективным критериям эффективности;
- непрерывное применение подобранной схемы лечения со строгим соблюдением доз и сроков ее проведения;
- переход к другому цитостатическому препарату при появлении признаков прогрессирования на фоне лечения прежними цитостатиками в достаточных дозах.
Основные схемы цитостатической терапии А. Пролонгированная терапия умеренными дозами ци- тостатиков с поддерживающим лечением ударными прерывистыми курсами.
Показания: поздно диагностированные случаи болезни. Схема 1. Сарколизин внутрь по 10 мг в день ежедневно или через день, в зависимости от исходных уровней лейкоцитов и тромбоцитов и скорости их оседания под влиянием терапии. При отсутствии почечной недостаточности следует применять ежедневно 10 мг сарколизина при уровне лейкоцитов более 3 х 109/л и тромбоцитов более 100 х 109/л. Преднизолон внутрь по 10—15 мг в день в течение курса терапии. Неробол внутрь по 10—15 мг в день (или ретаболил по 50 мг внутримышечно 1 раз в неделю).
Перерыв 4 недели, далее поддерживающее лечение по схеме Б1.
Схема 2. То же, что в схеме 1 + винкристин — внутривенно по 1 мг/м2 1 раз в 2 недели до конца курса.
Перерыв 4 недели, далее поддерживающее лечение по схеме Б2.
Схема 3. Циклофосфан по 400 мг внутривенно через день. Преднизолон, неробол (ретаболил) по схеме А1.
Перерыв 3 недели, далее поддерживающее лечение по схеме Б3.
Схема 4. То же, что в схеме A3 + винкристин внутривенно 1 мг/м2 1 раз в 2 недели до конца курса. Перерыв 3 недели, далее поддерживающее лечение по схеме Б4.
Б. Ударная прерывистая терапия.
Показания: I и II стадии по Dune и Salmon; поддерживающая терапия после курсового лечения по схемам А.
Схема 1. Сарколизин внутрь по 12,5 м г/м2 с 1-го по 4-й день.
Преднизолон
Сарколизиновый миелотоксический агранулоцитоз, как правило, бывает отсроченным, длительным и глубоким. Введение винкристина противопоказано при появлении признаков полиневрита внутрь по 60 мг/м2 с 1-го по 4-й день цикла с постепенным снижением дозы с 5-го дня лечения и отменой на 9-й день.
Перерыв 5—6 недель (от 1-го дня лечения). Доза преднизо- лона снижается в каждом последующем курсе на 5—10 мг/сут. К концу первого года лечения при отсутствии выраженной лейко- и тромбоцитопении в межкурсовых периодах лечение продолжается без преднизолона.
Неробол по 10—15 мг/сут в течение 2 недель каждого месяца, независимо от приема основных препаратов.
Схема 2. То же, что в схеме Б1, плюс винкристин внутривенно по 1 мг/м2 на 9-й или 14-й день курса.
Схема 3. Циклофосфан внутривенно. Преднизолон и неро- бол по схеме Б1.
Перерыв 3 недели (от 1-го дня лечения).
Схема 4. Циклофосфан, преднизолон и неробол, как в схеме Б3, плюс винкристин внутривенно, как в схеме Б2. Перерыв 3 недели (от первого дня лечения).
В. Полихимиотерапия резерва.
Показания: первично и вторично резистентные формы (фазы), терминальная стадия болезни.
Схема 1 (Alexanian et al., 1977). Мельфалан внутрь по 4 мг/м2 с 1-го по 4-й день курса. Циклофосфан внутривенно 300 мг/м2 — 1-й день курса. BCNU внутривенно 30 мг/м2 — 1-й день. Преднизолон внутрь по 60 мг/м2 с 1-го по 4-й день.
Перерыв 4 недели (от 1-го дня лечения).
Схема 2 (Alexanian et al., 1977). Мельфалан по 6 мг/м2 с 1-го по 4-й день курса внутрь. Адриабластин внутривенно по 25 мг/м2 — 1-й день курса. Преднизолон внутрь по 60 мг/м2 — с 1-го по 4-й дни курса.
Перерыв 4 недели (от 1-го дня лечения).
Схема 3. То же, что в схеме В2, но вместо мельфалана — циклофосфан 100 мг/м2 — 1—4-й дни лечения. Перерыв 3 недели (от первого дня лечения).
Схема 4. То же, что в схеме В 3, плюс винкристин 1 мг/м2 внутривенно в 1-й день курса.
Схема 5 (программа М-2, Case et al., 1977). Винкристин 0,03 мг/кг — 1-й день курса. BCNU внутривенно 0,5—1 мг/кг — 1-й день курса. Циклофосфан внутривенно 10 мг/кг — 1-й день курса. Мельфалан внутрь по 0,25 мг/кг — с 1-го по 4-й день (или 0,1 мг/кг с 1-го по 7—10-й день).
Преднизолон внутрь по 1 мг/кг в 1—7-й день, 0,5 мг/кг — 8—14-й день, 0,25 мг/кг — 15—21-й день.
Перерыв 35 дней (от 1-го дня лечения).
Приведены лишь некоторые из возможных химиотерапевтических программ.
Кроме того, лечение считается эффективным только у больных, имеющих стабильные или нарастающие показатели красной крови (гемоглобин выше 90 г/л), сывороточного альбумина (более 30 г/л) и уровень кальция сыворотки ниже 3 ммоль/л (12 мг%) без увеличения количества и размеров остеодеструктивных очагов. Дополнительные критерии исключают неверную оценку динамики опухоли по изменению количества в фазе терминального обострения, когда прямая зависимость между опухолевой массой и уровнем секреции непредсказуемо изменяется.
Динамика сывороточного и мочевого парапротеина не может служить критерием эффекта при несекретирующих и низ- косекретирующих вариантах заболевания. Терапия этих форм контролируется по дополнительным признакам (улучшение показателей красной крови, тромбоцитопоэза, снижение уровня кальция), клиническим симптомам (исчезновение болей) и рентгенологическим данным (репарация костных дефектов).
Эффективность терапии определяют через 3 месяца от начала лечения.
Локальная лучевая терапия показана при ограниченных опухолевых узлах в костях и мягких тканях, радикулярных болях, связанных со сдавлением корешков спинного мозга опухолью или компрессированными телами позвонков, начальных этапах сдавления спинного мозга. При отсутствии болевого синдрома локальная лучевая терапия показана при всех случаях угрозы патологических переломов в опорных частях скелета (позвоночник, крестцово-подвздошная область, лонные, седалищные кости, тело подвздошной кости над вертлужной впадиной, бедро, кости голеней, плечевые кости).
Своевременная лучевая терапия предотвращает развитие пареза 2-х или 4-х конечностей у больных с ярким радикулярным синдромом при экстрадуральной локализации метастазов плазмоцитомы, когда рентгенологических признаков поражения позвоночника нет. Практически 60—70% больных, подлежащих цитостатическому лечению, нуждаются в лучевой терапии.
Любая инфекция у больных миеломой угрожает развитием острой почечной недостаточности, поэтому в комплекс лечения включают вливание жидкости (изотонический раствор хлорида натрия) и гемодеза, обильное питье. Необходимо контролировать артериальное давление и суточный диурез.
Синдром повышенной вязкости, а также кровоточивость при высокой гиперпротеинемии и нормальном уровне тромбоцитов успешно лечатся плазмаферезом. Абсолютным показанием для массивного плазмафереза является парапротеинеми- ческая кома. Ликвидация гиперкальциемии достигается через 2—3 недели путем комплексной цитостатической и кортикостероидной терапии; дополнительную роль играет гидратация больных (обильное питье, капельные вливания изотонического раствора хлорида натрия, 5%-ного раствора глюкозы, гемодеза), при задержке жидкости применение мочегонных средств. В острых случаях с выраженной неврологической симптоматикой (тошнота, рвота, сонливость, потеря ориентации, кома) показаны внутривенное введение 60—100 мг преднизолона, плазмаферез, а при сочетании с азотемией — гемодиализ.