Парапротеинемические гемобластозы представляют собой опухоли системы В-лимфоцитов, дифференцирующиеся до стадии секреции иммуноглобулинов (Ig).
Моноклоновые Ig (парапротеины) при опухолевой пролиферации в большинстве случаев не несут грубых структурных дефектов и соответствуют нормальным Ig одного клона.
Простая криоглобулинемия характерна для парапротеине- мических гемобластозов, хотя Brouet с соавторами отмечают ее у единичных больных с ревматоидным артритом и аутоиммунным гемолизом. Смешанная криоглобулинемия II типа встречается как в группе лимфопролиферативных В-клеточных опухолей, «спектр которых колеблется от болезни Вальденстрема до ретикулоклеточной саркомы», так и при аутоиммунно-агрессивных заболеваниях (синдром Шегрена, ревматоидный артрит, аутоиммунный гемолиз) и даже инфекционных и паразитарных заболеваниях. Криоглобулинемия III типа не содержит моноклонового компонента, она редко сопровождает лимфопролиферативные процессы и характерна скорее для группы аутоиммунных, инфекционных, паразитарных заболеваний и гельминтозов.
Криоглобулинемии всех трех типов известны как «эссен- циальные» формы. По мнению экспертов ВОЗ, смешанная криоглобулинемия чаще проявляется как первичное заболевание, но это не означает, что за «эссенциальными» формами не скрыта начальная фаза гемобластоза, невыясненная инфекция или аутоагрессия.
Криоглобулинемия далеко не всегда проявляется клинически. Симптоматика простой формы (тип I) обычно соответствует синдрому повышенной вязкости, а смешанных форм (типы II и III) — иммунокомплексной патологии в различных вариантах.
Механизм развития
При парапротеинемических гемобластозах опухолевые клетки сохраняют способность синтеза и, как правило, секреции Ig. Однородность парапротеинов по классу, типу L-цепей, алло- и идиотипу, а также строгое соответствие количества се- кретируемых Ig массе опухоли указывают на происхождение парапротеинемических гемобластозов из одной клетки. Концепция моноклоновости подтверждена для этой группы опухолей одновременным использованием антиидиотипических антисывороток в иммунофлюоресцентном анализе клеточного субстрата. Выявление хромосомных маркеров опухолевого клона при этих формах технически трудно осуществимо, в развернутых стадиях заболеваний выявляются хромосомные аномалии.
По уровню малигнизации и способности к дифференциров- ке парапротеинемические гемобластозы повторяют закономерности, установленные для хронического миелолейкоза, и по существу являются хроническими В-клеточными лейкозами, опухолевые предшественники которых сохраняют способность к дифференцировке до конечной стадии — плазмоцита (миелома) или до Ig-секретирующих переходных лимфоидных и лимфоидно-плазматических клеток (макроглобулинемия Вальден- стрема).
Проявления опухолевой прогрессии и стадийность пара- протеинемических гемобластозов обычно выражены не так отчетливо, как при хроническом миелолейкозе. Это объясняется, с одной стороны, особенностями исходного морфологического субстрата и многообразием форм, а также вариантов опухолей, с другой — тяжелыми осложнениями в виде синдрома белковой патологии и иммунодефицита, обрывающими жизнь больных до терминальной стадии опухоли.
Наряду с общими для всех гематологических опухолей проявлениями терминальной стадии — нарастанием морфологического атипизма, агрессивности с выходом за пределы органов кроветворения и связанных с ними гематологических (лейке- мизация, миелодепрессия) и общих (истощение, лихорадка, потливость) симптомов, развитием устойчивости к ранее эффективным противоопухолевым средствам парапротеинеми- ческие гемобластозы демонстрируют специфические черты изменения качественного состава опухоли на этапах прогрессии, выражающиеся в количественных и качественных изменениях продукции моноклоновых Ig.
Миеломная болезнь
Миеломная болезнь (генерализованная плазмоцитома) — самый частый парапротеинемический гемобластоз, встречающийся не реже, чем другие хронические лейкозы, лимфогранулематоз и острые лейкозы.
Существенной разницы в клинической симптоматике, морфологии клеток и ответе на лечение между разными иммунохимическими вариантами нет.
Изучение типов и частоты мутаций позволило выявить определенные закономерности их появления. С наибольшей частотой (1 : 1000) возникают мутанты, секретирующие L-цепи без Н-цепей (миелома BJ). Несколько реже продуценты L-цепей превращаются в несекретирующие клетки и далее в непродуцирующие саркомы.
Показано, что в фазе клинических проявлений, когда опухолевая масса превышает 1 кг/м2, рост плазмоцитомы относительно медленный — ее масса удваивается через 4—6 месяцев.
Регрессия плазмоцитомы под влиянием цитостатических средств происходит линейно по экспоненте с дальнейшим замедлением и образованием плато, несмотря на продолжающееся лечение. В остаточной массе опухоли у половины больных резко ускоряется пролиферация (на порядок и более). Длительность терапевтического плато различна, выход из-под контроля цитостатических препаратов приводит к новому подъему кривой, обычно более крутому.
Термины «развернутая» («хроническая») и «терминальная» («острая») стадии миеломы употребляются при этом заболевании для обозначения качественно различных этапов опухоли с тем же основанием, как и при других формах хронических лейкозов.
Клиника
В хронической (развернутой) стадии опухоль обычно не выходит за пределы костного мозга и не прорастает кортикальный слой кости, признаки миелодепрессии отсутствуют или выражены умеренно, общие симптомы (лихорадка, потливость, истощение) нехарактерны; монохимиотерапия эффективна у 75% больных.
В терминальной стадии быстро нарастает разрушение костей с прорастанием опухоли в мягкие ткани, появляются метастазы во внутренние органы и в мозговые оболочки, меняется морфология клеточного субстрата (саркоматизация), иногда миелома лейкемизируется, падают показатели красной крови, появляется периферический эритрокариоцитоз, миелемия или гранулоцитопения, тромбоцитопения.
Общее состояние больных ухудшается, они худеют, появляются потливость, лихорадка без определенных очагов инфекции, не поддающаяся антибактериальной терапии. В данной стадии монохимиотерапевтические программы обычно неэффективны. Замена препаратов или применение полихимиотерапевтических схем дают короткий и неполный эффект.
У ряда больных, особенно при ранней диагностике, наблюдается практически непрогрессирующая так называемая вялотекущая форма (стадия) болезни, при которой без лечения на протяжении многих месяцев не отмечается никаких признаков роста и прогрессии опухоли.
Диаметрально противоположную группу составляют больные с быстро прогрессирующими опухолями, обычно имеющими морфологические черты низкодифференцированной миеломы-саркомы, нередко с лейкемизацией. Иногда невозможно дифференцировать подобные случаи с острым плазмобластным лейкозом.
Картина крови
У всех больных по мере прогрессирования болезни развивается анемия, как правило, нормохромная. Прямой зависимости между тяжестью анемии и величиной костных поражений нет. СОЭ ускорена не более чем у 70% больных. Миелома Бенс- Джонса протекает с нормальной СОЭ. Реже СОЭ замедлена из- за присутствия криоглобулинов.
В картине белой крови характерных изменений нет, иногда наблюдается нейтрофилез с умеренным левым сдвигом в формуле, редко гранулоцитопения, в отдельных случаях панцитопения. Вымывание единичных опухолевых клеток в периферическое русло — не редкость при всех формах плазмоцитомы, однако появление высокого периферического плазмоцитоза в динамике болезни, как правило, знаменует собой новую фазу опухолевой прогрессии и предвещает близкий летальный исход.
Первично лейкемические формы составляют менее 1% наблюдений.
Как и при других формах парапротеинемических гемоб- ластозов, часто встречается абсолютный моноцитоз, реже лим- фоцитоз. Эозинофилия регистрируется у 2—3% больных. На ранних стадиях болезни бывают гипертромбоцитоз и увеличение количества мегакариоцитов в пунктатах костного мозга.
Моноклоновые Ig (парапротеины) при опухолевой пролиферации в большинстве случаев не несут грубых структурных дефектов и соответствуют нормальным Ig одного клона.
Простая криоглобулинемия характерна для парапротеине- мических гемобластозов, хотя Brouet с соавторами отмечают ее у единичных больных с ревматоидным артритом и аутоиммунным гемолизом. Смешанная криоглобулинемия II типа встречается как в группе лимфопролиферативных В-клеточных опухолей, «спектр которых колеблется от болезни Вальденстрема до ретикулоклеточной саркомы», так и при аутоиммунно-агрессивных заболеваниях (синдром Шегрена, ревматоидный артрит, аутоиммунный гемолиз) и даже инфекционных и паразитарных заболеваниях. Криоглобулинемия III типа не содержит моноклонового компонента, она редко сопровождает лимфопролиферативные процессы и характерна скорее для группы аутоиммунных, инфекционных, паразитарных заболеваний и гельминтозов.
Криоглобулинемии всех трех типов известны как «эссен- циальные» формы. По мнению экспертов ВОЗ, смешанная криоглобулинемия чаще проявляется как первичное заболевание, но это не означает, что за «эссенциальными» формами не скрыта начальная фаза гемобластоза, невыясненная инфекция или аутоагрессия.
Криоглобулинемия далеко не всегда проявляется клинически. Симптоматика простой формы (тип I) обычно соответствует синдрому повышенной вязкости, а смешанных форм (типы II и III) — иммунокомплексной патологии в различных вариантах.
Механизм развития
При парапротеинемических гемобластозах опухолевые клетки сохраняют способность синтеза и, как правило, секреции Ig. Однородность парапротеинов по классу, типу L-цепей, алло- и идиотипу, а также строгое соответствие количества се- кретируемых Ig массе опухоли указывают на происхождение парапротеинемических гемобластозов из одной клетки. Концепция моноклоновости подтверждена для этой группы опухолей одновременным использованием антиидиотипических антисывороток в иммунофлюоресцентном анализе клеточного субстрата. Выявление хромосомных маркеров опухолевого клона при этих формах технически трудно осуществимо, в развернутых стадиях заболеваний выявляются хромосомные аномалии.
По уровню малигнизации и способности к дифференциров- ке парапротеинемические гемобластозы повторяют закономерности, установленные для хронического миелолейкоза, и по существу являются хроническими В-клеточными лейкозами, опухолевые предшественники которых сохраняют способность к дифференцировке до конечной стадии — плазмоцита (миелома) или до Ig-секретирующих переходных лимфоидных и лимфоидно-плазматических клеток (макроглобулинемия Вальден- стрема).
Проявления опухолевой прогрессии и стадийность пара- протеинемических гемобластозов обычно выражены не так отчетливо, как при хроническом миелолейкозе. Это объясняется, с одной стороны, особенностями исходного морфологического субстрата и многообразием форм, а также вариантов опухолей, с другой — тяжелыми осложнениями в виде синдрома белковой патологии и иммунодефицита, обрывающими жизнь больных до терминальной стадии опухоли.
Наряду с общими для всех гематологических опухолей проявлениями терминальной стадии — нарастанием морфологического атипизма, агрессивности с выходом за пределы органов кроветворения и связанных с ними гематологических (лейке- мизация, миелодепрессия) и общих (истощение, лихорадка, потливость) симптомов, развитием устойчивости к ранее эффективным противоопухолевым средствам парапротеинеми- ческие гемобластозы демонстрируют специфические черты изменения качественного состава опухоли на этапах прогрессии, выражающиеся в количественных и качественных изменениях продукции моноклоновых Ig.
Миеломная болезнь
Миеломная болезнь (генерализованная плазмоцитома) — самый частый парапротеинемический гемобластоз, встречающийся не реже, чем другие хронические лейкозы, лимфогранулематоз и острые лейкозы.
Существенной разницы в клинической симптоматике, морфологии клеток и ответе на лечение между разными иммунохимическими вариантами нет.
Изучение типов и частоты мутаций позволило выявить определенные закономерности их появления. С наибольшей частотой (1 : 1000) возникают мутанты, секретирующие L-цепи без Н-цепей (миелома BJ). Несколько реже продуценты L-цепей превращаются в несекретирующие клетки и далее в непродуцирующие саркомы.
Показано, что в фазе клинических проявлений, когда опухолевая масса превышает 1 кг/м2, рост плазмоцитомы относительно медленный — ее масса удваивается через 4—6 месяцев.
Регрессия плазмоцитомы под влиянием цитостатических средств происходит линейно по экспоненте с дальнейшим замедлением и образованием плато, несмотря на продолжающееся лечение. В остаточной массе опухоли у половины больных резко ускоряется пролиферация (на порядок и более). Длительность терапевтического плато различна, выход из-под контроля цитостатических препаратов приводит к новому подъему кривой, обычно более крутому.
Термины «развернутая» («хроническая») и «терминальная» («острая») стадии миеломы употребляются при этом заболевании для обозначения качественно различных этапов опухоли с тем же основанием, как и при других формах хронических лейкозов.
Клиника
В хронической (развернутой) стадии опухоль обычно не выходит за пределы костного мозга и не прорастает кортикальный слой кости, признаки миелодепрессии отсутствуют или выражены умеренно, общие симптомы (лихорадка, потливость, истощение) нехарактерны; монохимиотерапия эффективна у 75% больных.
В терминальной стадии быстро нарастает разрушение костей с прорастанием опухоли в мягкие ткани, появляются метастазы во внутренние органы и в мозговые оболочки, меняется морфология клеточного субстрата (саркоматизация), иногда миелома лейкемизируется, падают показатели красной крови, появляется периферический эритрокариоцитоз, миелемия или гранулоцитопения, тромбоцитопения.
Общее состояние больных ухудшается, они худеют, появляются потливость, лихорадка без определенных очагов инфекции, не поддающаяся антибактериальной терапии. В данной стадии монохимиотерапевтические программы обычно неэффективны. Замена препаратов или применение полихимиотерапевтических схем дают короткий и неполный эффект.
У ряда больных, особенно при ранней диагностике, наблюдается практически непрогрессирующая так называемая вялотекущая форма (стадия) болезни, при которой без лечения на протяжении многих месяцев не отмечается никаких признаков роста и прогрессии опухоли.
Диаметрально противоположную группу составляют больные с быстро прогрессирующими опухолями, обычно имеющими морфологические черты низкодифференцированной миеломы-саркомы, нередко с лейкемизацией. Иногда невозможно дифференцировать подобные случаи с острым плазмобластным лейкозом.
Картина крови
У всех больных по мере прогрессирования болезни развивается анемия, как правило, нормохромная. Прямой зависимости между тяжестью анемии и величиной костных поражений нет. СОЭ ускорена не более чем у 70% больных. Миелома Бенс- Джонса протекает с нормальной СОЭ. Реже СОЭ замедлена из- за присутствия криоглобулинов.
В картине белой крови характерных изменений нет, иногда наблюдается нейтрофилез с умеренным левым сдвигом в формуле, редко гранулоцитопения, в отдельных случаях панцитопения. Вымывание единичных опухолевых клеток в периферическое русло — не редкость при всех формах плазмоцитомы, однако появление высокого периферического плазмоцитоза в динамике болезни, как правило, знаменует собой новую фазу опухолевой прогрессии и предвещает близкий летальный исход.
Первично лейкемические формы составляют менее 1% наблюдений.
Как и при других формах парапротеинемических гемоб- ластозов, часто встречается абсолютный моноцитоз, реже лим- фоцитоз. Эозинофилия регистрируется у 2—3% больных. На ранних стадиях болезни бывают гипертромбоцитоз и увеличение количества мегакариоцитов в пунктатах костного мозга.