Первый этап в развитии специфического иммунного ответа на инфекцию связан с активацией Т-клеток в ближайшем к месту проникновения патогена лимфатическом узле. Именно в лимфоидном органе возможна специфическая сенсибилизация таких лимфоцитов. Как было рассмотрено выше (гл.9), антиген (патоген) из тканей проникает в ближайшие лимфатические узлы по лимфатическим сосудам. Если он попадает непосредственно в кровеносное русло, то основным местом формирования иммунного ответа становится селезенка. Антиген в лимфоидной ткани захватывается специализированными антигенпрезентирующими клетками, с тем чтобы представить фрагменты антигена в иммуногенной форме на поверхности этих.клеток. Среди постоянно циркулирующих через лимфоидную ткань Т-клеток задерживаются только те, которые имеют соответствующие по специфичности антиген- распознающие рецепторы. Понятно, что таких преадаптированных клеток очень немного. Основная же масса Т-клеток выходит из конкретного лимфоидного органа и вступает в новый цикл рециркуляции. Молекулярные механизмы проникновения Т-клеток в органы и выход из них рассматривались в главе 9-

Распознавшие антиген наивные CD4 Т-клетки дифференцируются в эффекторы одного из двух классов — либо в хелперные СЕМ Т клетки (Тн2), либо в CD4 Т-клетки воспаления (Тн1). Этот этап развития адаптивного иммунитета имеет критическое значение, так как определяет характер самого ответа — будет ли в нем доминировать гуморальное звено в виде продукции специфических антител (участие Тн2) или же процесс пойдет по линии активации макрофагов (участие Тн1).
Понимание возможного механизма, контролирующего этот этап дифференцировки CD4 Т-клеток, пришло из опытов in vitro. Было показано, что CD4 Т-клетки, стимулированные in vitro в присутствии ИЛ-12 и интерферона-у, развиваются в CD4 Т-клет- ки воспаления (Тн1) При этом интерферон-у подавляет пролиферацию хелперных СЕМ Т-клеток (Тн2). Для внутриклеточных патогенов (вирусов, некоторых бактерий) подключение к ответу ТН1 Т-клеток обеспечивает активацию макрофагов и, как следствие,
  • разрушение внутриклеточного патогена. Источником ИЛ-12 и интерферона-у являются макрофаги и натуральные киллеры (НК)
  • участники неспецифической формы защиты. Таким образом, данные типы клеток как бы передают эстафету от неспецифической защиты к специфической и определяют преемственность между ними.

В условиях, когда наивные CD4 Т-клетки получают костиму- лирующий сигнал от ИЛ-4, развитие направляется в сторону хелперных СЕМ Т-клеток (Тн2). Созревающие и зрелые Тн2-клетки продуцируют ИЛ-4 и ИЛ-5. Первый из этих двух цитокинов подавляет дифференцировку Т-клеток воспаления (Тн1). В результате доминирует формирование гуморального иммунного ответа.
Процесс коммитирования в ту или иную сторону развития наивных СЕМ Т-клеток зависит также от плотности антигена на антигенпрезентирующих клетках. При внутриклеточной локализации патогена экспрессия антигенных фрагментов этого патогена в комплексе с молекулами II класса выражена сильнее, чем в ситуации, когда основным местом пребывания патогена является эк- страцеллюлярная среда. Эти различия определяют доминантное включение в ответ либо Тн1, либо Тн2. При высокой плотности антигена на антигенпрезентирующих клетках дифференцировка наивных CD4 Т-клеток смещается в сторону образования СЕМ Т- клеток воспаления.(Тн1). Напротив, при низкой плотности антигена формируются в основном хелперные СЕМ Т-клетки (Т„2).
Созревание Т-клеток сопровождается изменением в экспрессии адгезивных молекул клеточной поверхности, которые способствуют миграции армированных, прошедших дифференцировку Т-клеток из лимфоидной ткани в очаг локализации патогена. Все армированные, эффекторные Т-клетки теряют L-селектин, кото- 334

рый был необходим им при хоминге наивных Т-клеток в лимфоидную ткань в начале развития инфекции. В то же время они приобретают новые адгезивные молекулы. Наиболее выраженной экспрессией характеризуется интегрин VLA-4, который взаимодействует с VCAM-1 (сосудистая клеточная адгезивная молекула-1). Экспрессия этого адгезина на эндотелиальных клетках сосудов в месте проникновения патогена индуцируется цитокинами (моно- кинами) макрофагов в самом начале развития инфекции.
Процесс созревания и миграции цитотоксических CD8 Т- клеток в зону проникновения вируса аналогичен тому, который известен для СЕМ Т-клеток.
В заключение этого раздела следует заметить, что в условиях конкретного ответа на тот или иной антиген дифференцировка наивных СЕМ Т-клеток в сторону либо CD4 Т-клеток воспаления (Тн1), либо хелперных СЕМ Т-клеток (Тн2) не имеет абсолютного значения. Так, преимущественное накопление ТН1 при внутриклеточном размножении патогена не означает полного отсутствия анти генспецифических Тн2 и синтеза антител, также как при внеклеточном размножении микроорганизмов доминантное участие в ответе Тн2 не исключает реактивности Тн1.