Нейтрализация антигенов представляет собой лишь начальный этап освобождения организма от патогенов. Следующий, наиболее результативный этап связан с опсонизацией корпускулярных, или растворимых антигенов, их захватом фагоцитирующими или иными иммунологически активными клетками, внутриклеточным разрушением патогенов.
Процесс опсонизации, как уже отмечалось, осуществляется соответствующими специфическими антителами, взаимодействующими с антигенными эпитопами бактерий, вирусов, токсинов. Опсонизированный антиген прикрепляется к фагоцитирующей клетке через взаимодействие с поверхностными рецепторами к Fc-фрагменту иммуноглобулинов (Fc-рецептору).
Fc-рецепторы представляют собой семейство молекул, каждый член которого распознает иммуноглобулин одного или нескольких родственных изотипов (табл. 9.6). Рецепторы этого типа входят в состав суперсемейства иммуноглобулинов, что само по себе знаменательно, так как указывает на сопряженность эволюционного происхождения различных изотипов иммуноглобулинов и рецепторов к ним.
Таблица 9.6
Рецепторы к Fc-фрагментам иммуноглобулинов различных
изотипов
|
Fc-рецептор |
Дополни тельная цепь |
Взаимодействие с изотипом Ig |
Экспрессия на клетках |
|
FcyRI (CD64) |
Y |
IgGl, lgG3, lgG4, IgC2 |
макрофаги, нейтрофилы, эозинофи- лы |
|
FcyRtt(CD32) |
У |
IgGI, lgG3, [gG4, IgG2 |
макрофаги, нейтрофилы, эозинофи- лы, тромбоциты, В-клетки |
|
FcyRIII(CD16) |
у или Ь |
IgGI, IgG3 |
натуральные киллеры, нейтрофилы, эозинофилы, макрофаги |
|
FceRl |
? ИЛИ У |
IgE |
тучные клетки |
Фагоциты. В организма даже при условии очень напряженного гуморального иммунного ответа количество специфических антител к тому или иному антигену всегда значительно меньше общего количества иммуноглобулинов, постоянно циркулирующих в крови и межтканевой жидкости. Является очевидным, что в связи с подобными количественными отношениями должны существовать механизмы, дифференцирующие свободные иммуноглобулины и иммуноглобулины, связавшие антиген. При агреги-
257
ровании антител на корпускулярном антигене имеется несколько Fc-валентностей для взаимодействия с Fc-рецепторами фагоцитирующих клеток. Каждая отдельная связь Fc-фрагмента антител с соответствующим рецептором, характеризующаяся низкоаффинным взаимодействием, неэффективна для провокации фагоцитарного захвата антигена. Поскольку бактериальные антигены агрегируют значительное количество антител, точек взаимодействия Fc- фрагмента иммуноглобулинов с Fc-рецептором на поверхности фагоцитирующей клетки будет много, что повышает авидность взаимодействия и, как следствие, успешное прохождение фагоцитоза.
Другой механизм связан с изменением конформации Fc- фрагмента после взаимодействия антитела с антигеном. Конфор- мационая модификация обеспечивает повышение аффинности взаимодействия и в результате — успех поглощения антигена. Этот последний механизм особенно важен при захвате молекулярных антигенов, таких, например, как токсины бактерий.
Процесс поглощения антигена сопряжен с активацией внутриклеточных молекулярных механизмов, направленных на разрушение чужеродных агентов. Образовавшаяся в результате поглощения опсонизированного антигенного материала фагосома сливается в клетке с одной или несколькими лизосомами, образуя фаголизосому. В фаголизосоме бактериальные и другие антигены оказываются в резко кислой среде (pH 3,5-4,0), которая сама по себе обладает бактериостатическими и бактерицидными свойствами. Кроме того, в результате фагоцитоза происходит усиленное образование кислородпроизводных продуктов, которые крайне токсичны для бактерий. В процесс разрушения и активного переваривания бактерий обязательно включаются антимикробные пептиды (дефенсины и катионные белки), а также основные ферменты лизосом — лизоцим и кислые гидролазы. Совместное действие всех этих механизмов приводит к успешному разрушению чужеродных антигенов до биологически инертных низкомолекулярных соединений.
Несмотря на эффективность фагоцитоза как комплексной реакции на антиген, в организме имеются дополнительные клеточные механизмы, также направленные на элиминацию чужеродных агентов.
Натуральные киллеры. При вирусной инфекции помимо классических цитотоксичеких Т-лимфоцитов в реакцию уничтожения вирусинфицированных клеток может вступать особая субпопуля- ция лимфоцитов, получившая название натуральных (естественных) киллерных клеток (НК-клеток). Они представляют собой крупные лимфоциты, лишенные каких-либо маркеров Т- и В-клеток. Их содержание в периферической крови и лимфоидной ткани
незначительно. Впервые эти клетки были обнаружены по их способности убивать некоторые опухолевые клетки.
Наличие на поверхности НК-клеток рецептора к Fc-фраг- менту иммуноглобулинов FcyRIH, взаимодействующего с IgGl и IgG3, предопределяет их способность реагировать с клетками, несущими специфический по отношению к соответствующим антителам антиген. В реальных условиях инфекционного процесса объектом активности антителозависимой клеточнообусловленной цитотоксичности являются клетки, инфицированные вирусом. Механизм цитотоксического действия НК-клеток напоминает тот, который известен для цитотоксических CD8 Т-клеток, вплоть до выделения гранул, содержащих перфорин и гранзимы.
ТУчные клетки. Когда патогены проходят через эпителиальные барьеры и образуют локальный очаг инфекции, мобилизуются защитные противоинфекционные механизмы, действующие в месте роста патогенов. Одим из факторов локальной реакции защиты являются тучные клетки. Эти клетки представляют собой достаточно крупные клеточные образования, заполненные цитоплазматическими гранулами, которые содержат вазоактивные амины
Тучные клетки концентрируются главным образом в местах наиболее вероятной встречи с патогенами внешней среды: это — подслизистая ткань дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта, соединительная ткань вдоль кровеносных сосудов.
Тучные клетки активируются в результате взаимодействия их Fc-рецептора с IgE. В отличие от рецепторов к Fc-фрагментам других изотипов антител реакция взаимодействия FceRI тучных клеток с IgE характеризуется высокой аффинностью. Однако такая аффинность рецепторного взаимодействия не является гарантией активации тучных клеток. Она происходит только в тех случаях, когда антиген способен за счет перекрестного сцепления образовать иммуноглобулиновые агрегаты на клеточной поверхности. Только после этого тучные клетки начинают секрецию содержимого своих гранул, что и является началом воспалительной реакции. Секретируемые из гранул вазоактивные амины гистамин и серотонин являются причиной локального увеличения кровотока и проницаемости сосудов, что немедленно приводит к накоплению жидкости в окружающей ткани и выходу клеток крови, таких как полиморфноядерные лейкоциты. На коже этот ответ реально проявляется в виде покраснения и зуда.
Гистамин и серотонин представляют собой короткоживущие медиаторы, и их количество резко снижается сразу после дегрануляции тучных клеток. Однако они успевают инициировать продукцию других медиаторов, известных как лейкотриены. Эти компоненты тучных клеток также вазоактивны и генерируют более чув-
259
ствительный сосудистый ответ. Наконец, активированные тучные клетки синтезируют и секретируют ряд цитокинов, включая ИЛ-4 и ФНО -а. Последний вносит свой вклад в пролонгирование воспалительной реакции, что также способствует фиксации антигена в местах проникновения.
Первоначально воспалительная реакция с участием IgE и тучных клеток была описана как реакция аллергического типа. В настоящее время понятно ее более широкое значение как фактора сдерживания проникновения патогенов внутрь организма.