Для некоторых бактерий (возбудителей туберкулеза, лепры, чумы) макрофаги являются “средой обитания”. Оказавшись в результате фагоцитоза в фаголизосомах, они становятся защищенными как от антител, так и от цитотоксических Т-лимфоцитов. Подавляя активность лизосомальных ферментов, эти бактерии активно размножаются внутри клетки и таким образом становятся причиной острого инфекционного процесса. Неслучайно упомянутые в качестве примера заболевания относят к категории особо опасных инфекций.
В этой достаточно сложной ситуации в организме, тем не менее, имеются силы, препятствующие распространению возбудителей, и связаны они в первую очередь с CD4 Т-клетками воспаления. Участие данного типа лимфоцитов в организации иммунного ответа реализуется через активацию макрофагов. Активированные макрофаги не только спраааяются с внутриклеточными патогенами, но и приобретают в ряде случаев дополнительные свойства, не связанные с антибактериальным действием, например способность разрушать раковые клетки.
Для активации макрофагов требуется два сигнала. Первый из них — интерферон-у (ИНФ-у). Это наиболее характерный цитокин, продуцируемый CD4 Т-клетками воспаления. Хелперные Т- клетки не секретируют данный цитокин и не могут активировать макрофаги обычным путем. Вторым сигналом для активации макрофагов служит поверхностный ФНО-а, который индуцируется к экспрессии после распознавания Т-клетками воспаления иммуногена на мембране макрофагов. Антитела к ФНО-а отменяют дей

ствие второго сигнала.
Цитотоксические Т-клетки становятся активными сразу после распознавания антигена, реализуя потенциальную готовность молекулярного аппарата к уничтожению клеток-мишеней через процесс апоптоза или некроза. Напротив, Т-клетки воспатения после распознавания антигена на поверхности макрофагов тратят часы на синтез de novo медиаторов, активирующих макрофаги. Вновь синтезированные цитокины, собранные в микровезикулы, проникают в макрофаги в месте контакта с Т-клетками. Такой прямой путь, как и в случае с цитотоксическими Т-лимфоцитами, наиболее экономичен и функционально оправдан, поскольку не затрагивает соседние, неинфицированные клетки.
В макрофагах, активированных посредством контакта с Т- клетками воспаления и в результате секреции ИНФ-у, инициируется ряд биохимических изменений, которые обеспечивают данным клетам сильные антибактериальные свойства (рис. 9.13). Так, в условиях взаимодействия с Т-клетками воспаления наблюдается более эффективное слияние фагосом, захвативших бактерии, с лизосомами — хранителями протеолитических ферментов, разрушающих внутриклеточные патогены. Процесс фагоцитоза сопровождается так называемым кислородным взрывом - образовани-

Рис. 9.13. Функциональная активность CD4 Т-жлеток воспаления.
Основным объектом действия CD4 Т-клеток воспаления являются инфицированные макрофаги. В результате распознавания иммуногенного комплекса на макрофагах CD4 Т-клетки воспаления экспрессируют на своей поверхности фактор некроза опухолей а (ФНО-а) и усиливают продукцию интерферона-а (ИНФ- а). Совместное действие цитокинов обеспечивает более эффективное образование фаголиэосом, накопление кислородных радикалов и окиси азота, которые обладают бактерицидными свойствами, усиление экспрессии молекул 11 класса МНС, повышение продукции фактора некроза опухолей а. Подобная активизация биохимических процессов в макрофагах не только способствует внутриклеточному уничтожению бактерий, но и определяет дополнительное включение Т-клеток в иммунный ответ


ем кислородных радикалов и окиси азота, обладающих бактерицидной активностью. В условиях костимуляции ФНО-а и ИНФ-у этот процесс идет гораздо активнее. Кроме того, активированные макрофаги усиливают экспрессию молекул II класса МНС и рецептора ФНО-а, что приводит к вовлечению дополнительных наивных Т-клеток. Весь этот комплекс событий обеспечивает достаточно прочный заслон от внутриклеточных патогенов.
Взаимодействующие с макрофагами Т-клетки воспаления не только способствуют усилению внутри макрофагальных биохимических процессов, но при этом сами активируются и выступают в роли организаторов многостороннего иммунного ответа на антиген.
Инфекционный процесс, провоцируемый воспроизводящимися патогенами, отражает борьбу двух сил — собственно возбудителя и иммунной системы хозяина. Например, возбудитель чумы Yersenia pestis обладает способностью к индуцируемому синтезу высокополимеризованного белка I, который начинает экспрессироваться на клеточной стенке при кислом значении pH. Известно, что в месте контакта возбудителя с макрофагом происходит локальное закисление. Это провоцирует синтез и экспрессию белка 1. Данный белок, обладая сильными адгезивными свойствами, способствует более эффективному проникновению возбудителя внутрь клетки.Кроме того, он помогает возбудителю избегать действия лизосомальных ферментов. Кислые условия фаголизосом поддерживают синтез этого защитного белка.
Макрофаги, хронически инфицированные внутриклеточными бактериями, могут терять способность активироваться Т-клет- ками. Массовое включение в процесс новых макрофагов происходит при высвобождении патогенов под влиянием синергического действия на инфицированные клетки ФНО-р (лимфотоксина) и ИНФ-у — продуктов активированных CD4 Т-клеток воспаления (рис. 9.14). Это сочетание цитокинов также эффективно для гибели фибробластов — основных компонентов соединительной ткани, что обеспечивает проникновение иммунокомпетентных клеток к месту локализации инфекции. Ясно, что в условиях мобилизации иммунного ответа пул эффекторных Т-клеток должен поддерживаться на высоком уровне. Активированные макрофагами Т-клег- ки воспаления вовлекают дополнительные эффекторы посредством ИЛ-2, способствующего пролиферации и дифференцировке ан- тигенспецифических Т-клеток. Помимо Т-эффекторов рекрутируются и сами макрофаги. Это реализуется двумя способами: во-первых, посредством индукции дифференцировки макрофагов в костном мозге под влиянием ИЛ-3 и гранулоцитарно-макрофагаль- ного колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ); во-вторых, вновь образованные макрофаги под влиянием лимфотоксина и


Рис. 9.14. CD4 Т-клетки воспаления как организаторы комплексного иммунного


ответа.
CD4 Т-клетки воспаления при взаимодействии с макрофагами не только активируют последние, но и сами активируются. Продуцируя целый набор цитокинов, они тем самым являются организаторами комплексного иммунного процесса. Клетками-мишенями регуляторного действия цитокинов являются макрофаги (I, 2, 5, 6), Т-клетки (3), прекурсоры моноцитарно-макрофагальной линии дифференцировки (4).
ИНФ-у — интерферон-у, ЛТ (ФНО-р) — лимфотоксин (фактор некроза опухолей р), ИЛ-2 — интерлейкин-2, ИЛ-3 — интсрлейкин-3, ГМ-КСФ — гранулоцитзр- но-макрофагальный колониестимулирующий фактор, МХФ — макрофагальный хемотаксический фактор (фактор хемотаксиса макрофагов), МИФ — макрофагальный ингибирующий фактор (фактор ингибиции макрофагов)

макрофагального хемотаксического фактора начинают миграцию из кровяного русла в очаг локализации инфекции, где они и оседают, испытывая на себе действие макрофагингибирующего фактора, снижающего их подвижность.
Набор цитокинов, продуцируемых активированными CD4 Т- клетками воспаления после специфического распознавания патогена, обеспечивает многопрофильное развитие клеточного иммунного ответа. Таким образом, клетки рассмотренной субпопуляции выступают в качестве организаторов адекватного иммунного ответа.