Решение ряда вопросов аутоиммунной патологии проводилось на инбредных линиях мышей, так как подобная “мышиная” модель исключала ограничения по МНС. Во-первых, у инбредных животных можно искуственно инициировать аутоиммунитет, вво- 368
дя им ткани, клетки или очищенные белки от мышей той же линии (сингенный перенос), т.е. имитируя аутоантигенную иммунизацию. Во-вторых, от таких сингенно иммунизированных мышей можно выделить примированные Т-клетки, провести их клонирование и тем самым получить характеристики пептидов (эпитопов), способных выступать в качестве аутоантигенного материала. Одно из таких “мышиных” заболеваний — экспериментальный аллергический энцефаломиелит, напоминающий множественный склероз человека, воспроизводится при многократной инъекции ткани мозга подопытным животным. На сингенных животных была показана, в частности, возможность инициации энцефаломиелита с помощью клонированных Т-клеток, которые получали к отдельным пептидам основного белка миелина, входящего в состав муфты аксона. Развивающаяся аутоиммунная реакция включает составным компонентом воспалительную реакцию. В системе адоптивного переноса было показано, что наиболее активными в экспериментальном аллергическом энцефаломиелите являются клонированные CD4 Т-клетки воспаления (Тн1), но не хелперные CD4 Т- клетки (Тн2).
При ревматоидном артрите CD4 Т-клетки воспаления также принимают активное участие. Сенсибилизируясь к антигенам суставов, такие клетки с помощью секретируемых цитокинов привлекают в зону реакции нейтрофилы и макрофаги, которые и повреждают хрящевую ткань, что ведет к деструкции места сочленения суставов. Ревматоидный артрит — комплексное заболевание, которое включает и аутоантитела, а среди них — aHTH-IgG-анти- тела, относящиеся к lgM-классу. Эти антитела получили название ревматоидного фактора.
Изучение причин аутоиммунных заболеваниий выявило значительное участие генетических факторов в развитии патологии. Известна, например, наследственная предрасположенность ко многим формам аутоиммунных нарушений у человека. Кроме того, имеются линии мышей, одна из основных характеристик которых — спонтанное развитие аутоиммунитета.
Известна коррелятивная связь между аллелями МНС и предрасположенностью к заболеванию (табл. 17.2). Возможно, что предрасположенность носителей определенных аллелей к тем или иным аутоиммунным заболеваниям связана с процессом презентации пептидов, входящих в состав аутоантигенов. Поскольку все аутоиммунные ответы включают Т-клетки, то их аутореактивность будет зависеть от комплекса пептида собственного антигена с полиморфными молекулами I или II классов МНС. Подобный процесс вполне вероятен, хотя и не имеет прямых доказательств.
Таблица 17,2
Связь IILA-генотипа с чувствительностью it аутоиммунным
заболеваниям
|
Заболевание |
Н LA-аллель |
Относительный риск |
|
Слондилоартрит внкклознрующий |
В27 |
87,4 |
|
Синдром Гуд мастера |
DR2 |
15,9 |
|
Множественный склероз |
DR2 |
4,8 |
|
Болезнь Грейвса |
DR3 |
3,7 |
|
Миастения гравис |
DR3 |
2,5 |
|
Системная красная волчанка |
DR3 |
5,8 |
|
Инсулинзависимый диабет |
DR3 или DR4 |
3,2 |
|
Ревматоидный артрит |
DR4 |
4,2 |
Заключение
В основе аутоиммунных заболеваний лежит активность аутоантител или аутореактивных Т-клеткок. Собственно повреждение тканей есть результат либо прямой атаки антител и Т-лимфоцитов на клетки, несущие соответствующие аутоантигены, либо патогенного действия иммунных комплексов, а также клеточных и гуморальных участников воспалительного процесса.
Известные аутоиммунные патологические расстройства можно классифицировать по основному механизму иммунологических процессов, включенных в их развитие:
- группа заболеваний, обусловленная антителами к антигенам собственных клеток или межклеточного матрикса;
- заболевания, вызванные патогенным действием иммунных комплексов — аутоантител, с антигенами организма;
- заболевания, причиной которых являются аутоантиген- специфические Т-клетки.
Все аутоиммунные расстройства включают воспалительный процесс как один из ведущих патогенетических факторов. Клеточные и молекулярные участники воспалительного процесса аналогичны тем, которые сопровождают и другие формы иммунной реактивности.
Причины возникновения аутоиммунной патологии, нарушения основного принципа работы иммунной системы — диффе- ренцировки “своего” от “чужого”, остаются непонятыми. Что определяет возникновение запрещенных клеточных клонов к собственным антигенам и почему таким кронам удается преодолеть механизмы отрицательной селекции в тимусе и на периферии? Все эти вопросы требуют ответа, так как от их положительного решения зависит успех борьбы с аутоиммунитетом.